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Infettivologia

Aggiornamento febbraio 1998

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SCHISTOSOMIASI

La schistosomiasi è un'infestazione parassitaria causata da trematodi che si localizzano principalmente a livello intestinale (S. mansoni, S. mekongi, S. japonicum) o genitourinario (S. haematobium). La malattia è endemica in 74 Paesi africani, sudamericani, caraibici ed asiatici : le persone infestate sono circa 200 milioni, quelle a rischio circa 600 milioni.
L'uomo si contagia durante l'immersione (anche parziale) in acque dolci (di fiumi, laghi, canali) contenenti le cercarie che rappresentano la forma infestante degli schistosomi. Queste vengono rilasciate in acqua da alcune specie di molluschi (ospiti intermedi dei parassiti) e penetrano attivamente attraverso la cute integra dell'uomo o degli animali.
La schistosomiasi è una malattia dinamica che emerge o risorge in nuove aree in seguito a mutamenti ecologici. Recentemente diverse epidemie di schistosomiasi sono state identificate tra viaggiatori, espatriati e militari.
Ad esempio, nel 1992 due volontari dei Corpi di Pace americani svilupparono una schistosomiasi cerebrale in seguito alla balneazione nelle acque di Cap Maclear (lago Malawi). Il lago Malawi è una destinazione molto popolare per coloro che praticano gli sport subacquei; per l'eccellente qualità delle sue acque per molto tempo si è ritenuto che fosse esente dalla schistosomiasi.
La popolarità di questa meta è documentata dal fatto che circa 11.000 turisti visitano annualmente il Malawi National Park a Cape Maclear per svolgere attività ricreazionali (immersioni, regate) nel lago; secondo una stima conservativa, almeno 5.000 espatriati o turisti contraggono ogni anno la schistosomiasi in questo lago.
Per quel che concerne la patogenesi sperimentale della schistosomiasi, diversi studi condotti negli ultimi anni utilizzando anticorpi monoclonali anticitochine, citochine ricombinanti e citochine molecolarmente alterate, sistemi di produzione delle citochine e sistemi di valutazione dell'mRNA di citochine hanno rivoluzionato lo studio dei meccanismi patogenetici della schistosomiasi.
Cloni TH CD4+CD8- derivati da granulomi epatici di topi infettati per 8 settimane presentano una produzione di citochine compatibile con una risposta TH0 (interleuchina-2, interleuchina-4, interferone-gamma) mentre quelli infestati per 20 settimane presentano una risposta di tipo sia TH0, sia TH2.
La somministrazione di anticorpi monoclonali anti-interleuchina-4 a topi infestati con S. mansoni e S. japonicum inibisce la produzione di citochine responsabili di una risposta TH2, riduce la fibrosi epatica, ma non diminuisce le dimensioni dei granulomi.
La somministrazione di interleuchina-12 ricombinante entro 2 giorni dalla somministrazione sottocutanea di uova di schistosoma sopprime la risposta citochinica TH2. Questo sovvertimento della risposta TH2 è mediato dall'interferone-gamma endogeno prodotto dalle cellule natural killer.
Sul fronte diagnostico, un test urinario rapido (75 minuti), che utilizza strisce reagenti in grado di evidenziare glucoconiugati stabili dell'intestino di schistosomi adulti, sembra avere una migliore sensibilità ( 96 %vs 88 %) e una specificità sovrapponibile (97 % vs 100 %) rispetto al metodo immunoenzimatico.
In un recente studio sulla schistosomiasi nei viaggiatori e negli espatriati, la sindrome di Katayama (che coincide con la maturazione dei trematodi, la loro migrazione e la iniziale deposizione delle uova) era presente nel 57 % dei viaggiatori e nel 32 % degli espatriati.
Come è noto, la sindrome di Katayama può comparire a distanza di 2-10 settimane dall'avvenuta infestazione negli individui non immuni ed è caratterizzata dalla insorgenza improvvisa di febbre, brividi, cefalea, calo ponderale, diarrea, nausea, vomito, artromialgie, dispnea, tosse secca, alterazioni radiografiche ed eosinofilia spiccata.
Secondo gli Autori del citato lavoro, il metodo più sensibile per dimostrare la schistosomiasi sembra essere la combinazione di una accurata storia relativa al viaggio e l'utilizzo di esami sierologici appropriati (IFAT, IHA, ELISA) soprattutto nei casi caratterizzati da limitata eliminazione di uova e durante il periodo che precede la produzione delle stesse.
Nei pazienti con dati anamnestici di esposizione ad acque dolci e che presentano titoli anticorpali elevati pur in assenza di una diagnosi parassitologica definitiva viene suggerito di effettuare un trattamento con il praziquantel (che rimane, pur con possibili insuccessi, il farmaco di scelta per tutte le forme di schistosomiasi).

FEBBRE DENGUE

La febbre dengue costituisce la più importante e diffusa infezione virale trasmessa da zanzare. Viene stimato che le persone a rischio per questa virosi siano in tutto il mondo circa 2,5 miliardi; annualmente si verificano circa 150 milioni di casi di dengue con 250.000 casi delle forme più gravi e potenzialmente letali -dengue emorragica (DHF) e dengue con sindrome da shock (DSS).

Il virus responsabile appartiene alla famiglia Flaviviridae e contiene una molecola di RNA a singola elica; sono noti 4 sierotipi antigenicamente distinti e denominati dengue virus 1-4.
A differenza di quanto accade per molte malattie infettive trasmesse da vettori, la dengue è una malattia urbana; ciò è in relazione al fatto che il suo vettore principale e più efficiente- Aedes aegypti - (diffuso in tutte le regioni tropicali delle Americhe, dell'Africa, dell'Asia, dell'Australia e del Pacifico meridionale) vive all'interno e nelle vicinanze delle abitazioni nutrendosi durante il giorno (preferenzialmente nelle ore del primo mattino e del pomeriggio avanzato).
A partire dalla seconda guerra mondiale, la febbre dengue ha presentato un incremento nella sua prevalenza e gravità. Tra i fattori responsabili della sua drammatica espansione geografica vanno annoverati : l'incremento dei viaggi internazionali e delle migrazioni (i soggetti viremici sono responsabili del trasporto del virus in nuove aree geografiche); la crescente urbanizzazione soprattutto nelle aree tropicali con situazioni di sovraffollamento, ideali per la trasmissione del virus; la povertà; la resistenza dei vettori agli insetticidi di uso domestico; la presenza di ammassi di rifiuti, pneumatici e contenitori vuoti, che costituiscono siti preferenziali per la riproduzione delle zanzare, abbandonati vicino ai luoghi dove queste possono nutrirsi.
Accanto a questi vanno poi annoverati i cambiamenti climatici, la riduzione dei programmi generali di controllo dei vettori e l'incremento delle regioni dove circolano simultaneamente o sequenzialmente multipli sierotipi del virus dengue (con conseguente aumento del rischio di casi ad evoluzione grave).
La guarigione dall'infezione prodotta da un sierotipo induce un'immunità che perdura per l'intera vita nei confronti di quel sierotipo, ma soltanto una protezione transitoria nei confronti degli altri sierotipi. Il fattore di rischio più importante per lo sviluppo di forme gravi di dengue sembra essere costituito dalla presenza di anticorpi eterologhi contro il virus dengue acquisiti passivamente durante la vita intrauterina oppure prodotti in seguito ad una precedente infezione. Infatti il rischio relativo di andare incontro ad una malattia grave è 100 volte superiore dopo un secondo episodio di infezione rispetto all'infezione primaria (Proc Natl Acad Sci 1994; 91 : 2395-2400 ).
I fagociti mononucleati sembrano essere la principale cellula bersaglio per la replicazione virale; l'infezione si accompagna ad un'imponente attivazione di cellule T che contribuisce al rilascio di citochine. Rimane ancora da chiarire se la risposta immunitaria cellulo-mediata sia importante per l'eliminazione virale o se, al contrario, possa contribuire all'immunopatologia delle forme gravi di dengue.
La capacità del medico di determinare rapidamente, obiettivamente ed economicamente se i pazienti presentino o meno un'aumentata permeabilità vascolare costituisce un evento critico nel trattamento dei pazienti con DHF o DSS. A questo proposito, un'importante indagine diagnostica non invasiva per dimostrare indirettamente un aumento patologico della permeabilità vascolare sembra essere l'ecografia dell'addome con dimostrazione di un ispessimento della parete della cistifellea (J Clin Ultrasound 1995; 23 : 357-362).
Studi di biologia molecolare condotti su isolati virali provenienti dalle epidemie di febbre dengue emorragica verificatesi recentemente in America Latina (a Cuba nel 1981) hanno permesso di dimostrare che il tipo di virus dengue 2 era differente da quello circolante nei tropici sudamericani negli anni '70 (che non provocava forme gravi di malattia) ed era stato probabilmente introdotto dal Sud-Est asiatico (Am J Trop Med Hyg 1995; 52 : 241-246).
Attualmente non esiste un vaccino protettivo nei confronti del virus dengue, ma sono in studio diversi candidati vaccini che utilizzano differenti approcci. Uno di questi prevede la costruzione di virus chimerici con l'introduzione di mutazioni attenuanti nelle regioni 3' o 5' non codificanti o nei geni non strutturali dell'intero genoma del virus dengue 4 (contenente i geni strutturali dei virus dengue 1,2 o 3).
L'intento è quello di ottenere un virus che presenti le caratteristiche di crescita attenuate del virus 4 e che sia in grado di indurre una risposta immunitaria protettiva nei confronti di tutti i sierotipi (J Virol 1995; 69 : 5186-5190). Altri studi promettenti prevedono l'utilizzo di proteine ricombinanti contenenti diverse combinazioni di geni strutturali e non strutturali del sierotipo dengue 1. In particolare, i titoli più elevati di anticorpi neutralizzanti sono stati ottenuti in topi in cui venivano iniettati preparati contenenti i geni prM-E (Vaccine 1994; 12 : 279-285) e proteine ricombinanti contenenti 204 aminoacidi della terminazione carbossilica della proteina E e 65 aminoacidi terminali della proteina NS1 ( Vaccine 1995; 13 : 1515-1521).

FEBBRE GIALLA

La febbre gialla è una zoonosi presente nelle regioni tropicali e subtropicali dell'Africa e del Sudamerica. Come è noto, esistono due modalità di diffusione e trasmissione per il virus della febbre gialla, il ciclo silvestre ( o della giungla) ed il ciclo urbano.
Il ciclo silvestre ha inizio quando le zanzare vettrici, abitualmente zoofile (Aedes africanus in Africa, diverse specie di zanzare del genere Haemagogus in Sudamerica) pungono ( per nutrirsi del loro sangue) primati non umani infettati con il virus della febbre gialla.
L'uomo viene infettato occasionalmente, percorrendo zone forestali abitate da scimmie con viremia e dagli artropodi vettori. Il rischio maggiore per l'inizio di un'epidemia si instaura nel momento in cui un soggetto viremico, rientrato in un'area urbana, viene punto da zanzare vettrici antropofile ( A. aegypti - presente nelle aree urbane sia in Africa sia in Sudamerica) che trasmettono quindi il virus ad altri uomini, dando così inizio al ciclo urbano.

La dimensione di un'epidemia dipende dalla concomitanza di condizioni ambientali favorevoli in grado di aumentare la densità dei vettori (ad esempio la stagione delle piogge). Quantunque zanzare del genere Aedes siano presenti in tutti i climi caldi, negli ultimi 90 anni casi di febbre gialla si sono registrati soltanto in Africa e Sudamerica.
Studi sieroepidemiologici hanno confermato che queste sono le uniche zone a rischio, ma non vi è una spiegazione plausibile circa l'assenza dell'infezione in altre regioni a clima caldo ( incluso il Medioriente, il Sud-Est asiatico e il Pacifico). Negli ultimi anni si è assistito ad un drammatico risorgere della febbre gialla.
Nel periodo 1987-1991 sono stati notificati 18.735 casi con 4.522 morti; questi numeri rappresentano il maggior incremento di attività della febbre gialla per quinquennio considerato a partire dal 1948 (anno di inizio delle notifiche obbligatorie all'OMS). Per motivi sconosciuti, un numero minore di casi sono stati riportati nel 1992 (295 casi) e nel 1993 (393 casi) con un nuovo incremento nel 1994 e 1995.
Nel 1994 sono stati notificati complessivamente all'OMS 1439 casi con 491 decessi (34 % di letalità) mentre nel 1995 sono stati 974 con 247 decessi ( 25 % di letalità). Epidemie di febbre gialla sono state registrate nel 1994 in Camerun, Gabon, Ghana e Nigeria ( 91 % dei casi in Africa e 85 % di quelli mondiali) e nel 1995 in Liberia con estensione alla Sierra Leone.
Pertanto, nel corso degli ultimi 2 anni il Gabon e la Liberia sono entrati a far parte dell'area di estensione geografica della febbre gialla (entrambi i Paesi non riportavano casi dal 1950); inoltre il Kenya ha registrato la sua prima epidemia nel 1992 e la Sierra Leone la prima epidemia a partire dal 1975. Questi dati indicano che la febbre gialla non solo è tuttora prevalente in Africa, ma può espandere la sua area d'estensione includendo zone precedentemente non interessate.
Per quel che concerne il Sudamerica, si è assistito ad un incremento drammatico dei casi nel 1995 (515 con 213 decessi e un tasso di letalità del 41 %) in gran parte da ascrivere ad una epidemia registrata in Perú, iniziata a gennaio e conclusasi a metà luglio 1995.
A differenza di quanto avviene per molte altre febbri emorragiche virali, per la febbre gialla si dispone di un eccellente vaccino che offre elevati livelli di protezione. Il vaccino antiamarillico 17D ( vivente attenuato) è sensibile al calore e dovrebbe essere trasportato e conservato congelato o a temperatura compresa tra 4 e 8 � C. Una volta ricostituito, il vaccino è molto instabile e deve essere utilizzato entro 6 ore. Gli effetti collaterali gravi sono estremamente rari ( 22 casi di encefalite riportati all'OMS a fronte di oltre 200 milioni di dosi somministrate a partire dal 1945).
Dei 33 Paesi africani a rischio per la febbre gialla, 17 hanno incluso la vaccinazione antiamarillica nel programma di immunizzazione pediatrica; i livelli di copertura variano però dall'1 all'87 % e soltanto 3 Paesi, Burkina Faso (55 %), Repubblica centrafricana (52 %) e Gambia (87 %) superano il 50 % di copertura.
Un seminario internazionale sponsorizzato dalla Pan American Health Organization (PAHO) ha recentemente ridiscusso le modalità di trattamento della febbre gialla riconoscendo che la maggior parte dei casi si verificano in aree rurali remote.
Per ridurre la trasmissione, i casi sospetti dovrebbero essere posti in stanze isolate con zanzariere protettive intorno al letto. Non essendovi un trattamento specifico, la terapia di supporto per i pazienti in fase tossica dovrebbe includere un monitoraggio frequente delle temperatura, dei liquidi e degli elettroliti. La febbre dovrebbe essere controllata con antipiretici diversi dall'acido acetilsalicilico (e simili). Non è stato raggiunto un consensus riguardo l'utilizzo di eparina in presenza di coagulazione intravascolare disseminata.

NEUROCISTICERCOSI

La neurocisticercosi ( l'infestazione del sistema nervoso centrale da parte degli stadi larvali, o cisticerchi, di Taenia solium) costituisce la più frequente malattia parassitaria neurologica dell'uomo. Molto comune in America Latina, Asia e Africa, la neurocisticercosi viene diagnosticata con frequenza crescente anche nei Paesi occidentali come conseguenza dell'aumento dei viaggi internazionali, della migrazione da regioni a elevata endemia e del più largo impiego di metodiche neuroradiologiche e immunologiche, che ne hanno migliorato la possibilità di diagnosi.
Nel ciclo di trasmissione usuale, l'uomo acquisisce l'infestazione intestinale (teniasi) con l'ingestione di carne di maiale cruda o poco cotta contenente i cisticerchi di T. solium. Il verme adulto si sviluppa nel piccolo intestino, producendo le proglottidi che originano dalla porzione terminale dello scolice. All'interno delle proglottidi avviene la fertilizzazione delle uova che vengono intermittentemente liberate nell'intestino e poi eliminate con le feci. L'ospite intermedio, il maiale, si infesta ingerendo le uova o le proglottidi presenti nelle feci umane. I succhi gastrici e i fluidi intestinali attivano le uova dando origine alle oncosfere, che penetrano nella mucosa intestinale e nei vasi della sottomucosa raggiungendo i muscoli e l'encefalo del maiale. In un periodo variabile da tre settimane a 2 mesi le oncosfere si ingrandiscono e maturano a formare i cisticerchi. Il ciclo vitale del parassita si completa quando l'uomo consuma carne di maiale poco cotta contenente le larve.
Nella cisticercosi, l'uomo funge da ospite intermedio per T. solium, anziché da ospite definitivo: svolge, cioé, il ruolo epidemiologico che nella teniasi ha il maiale. La parassitosi deriva dal consumo di alimenti contaminati da uova di T. solium; queste ultime danno luogo nell'apparato digerente alle oncosfere, che attraversano la parete intestinale e raggiungono quindi gli organi bersaglio per via ematica. Nei soggetti portatori del verme adulto può verificarsi anche l'autoinfestazione, sia per rigurgito di proglottidi o uova nello stomaco (endoinfestazione), sia per trasporto passivo di uova, con le mani, dall'ano alla bocca (esoinfestazione).
Le manifestazioni cliniche della cisticercosi dipendono dalla localizzazione e dal numero delle formazioni cistiche presenti e dalla risposta immunitaria dell'ospite. Poche lesioni, localizzate in aree del corpo non strategiche quali i muscoli o alcune regioni dell'encefalo, rimangono in genere silenti. Nel 70 % dei casi la neurocisticercosi esordisce con crisi comiziali, spesso dopo un lungo periodo asintomatico. Le convulsioni sono solitamente generalizzate, oppure focali con generalizzazione secondaria. In alcuni Paesi in via di sviluppo, la neurocisticercosi viene identificata come la causa di epilessia insorta in età adulta in oltre il 50 % dei casi. La localizzazione intraventricolare dei cisticerchi costituisce una possibile complicazione responsabile della comparsa di una ostruzione meccanica del flusso del liquor e conseguente idrocefalo non comunicante. Soltanto una minoranza dei pazienti presenta paralisi dei nervi cranici o altri segni focali.
Le alterazioni del liquor sono generalmente aspecifiche e possono consistere in modesta pleocitosi o aumento delle proteine. L'elettroencefalogramma può essere del tutto normale o mostrare alterazioni aspecifiche. La cisticercosi spinale, un' eventualità rara, viene generalmente diagnosticata dopo l'intervento chirurgico di rimozione delle formazioni cistiche (che costituisce anche la terapia più raccomandata) anche se è possibile identificare le cisti eseguendo la RMN o la mielografia. I pazienti tipicamente presentano dolore radicolare o parestesie, ma talora la sintomatologia si aggrava producendo un quadro di compressione spinale.
Altre rare localizzazioni sono quella oculare, in cui i parassiti possono essere identificati nell'umor vitreo, nello spazio subretinico, nella camera anteriore dell'occhio o in regione sottocongiuntivale e le localizzazioni extraneurali. Talora, infine, i pazienti affetti da neurocisticercosi possono presentare accidenti cerebrovascolari (infarti lacunari secondari ad angiiti o ictus dei grossi vasi), quadri di meningite cronica, deficit neurocognitivi o episodi di emicrania.
Le indagini neuroradiologiche rappresentano il metodo migliore per porre diagnosi di neurocisticercosi. La tomografia assiale computerizzata costituisce l'esame migliore perch� consente di dimostrare lesioni calcifiche anche di pochi millimetri. Le cisti parenchimali appaiono come lesioni a bassa densità circondate da modesto edema; la maggior parte delle cisti ventricolari o cisternali non possono essere visualizzate direttamente con la TAC. La risonanza magnetica nucleare è l'indagine più sensibile per identificare i cisticerchi a localizzazione parenchimale o cerebrale e quelle extraparenchimali. Talora gli scolici invaginati possono essere identificati come noduli murali; questi ultimi sono considerati patognomonici per neurocisticercosi.
Per quanto concerne le indagini sierologiche, si dispone oggi di una nuova metodica immunoenzimatica (EITBA-enzyme linked immunotransfer blot assay) che utilizza una frazione glicoproteica purificata ottenuta dal liquido delle cisti e che sarebbe in grado di evitare i fenomeni di reattività crociata con altre infestazioni da elminti. Questa indagine viene realizzata soltanto in centri di riferimento. La sensibilità di questa metodica in pazienti con lesioni multiple è del 90 % ma può ridursi a meno del 30 % in caso di lesioni esclusivamente calcifiche. Gli esami sierologici in commercio, che utilizzano antigeni di T.solium hanno una specificità notevolmente inferiore.
Bench� una sierologia negativa per gli antigeni dei cisticerchi abbia un elevato valore indicativo negativo per neurocisticercosi, in presenza di immagini neuroradiologiche significative questa diagnosi non può essere esclusa.
La terapia antiparassitaria non è generalmente indicata nei pazienti con lesioni calcifiche che presentano crisi comiziali e in tali casi il trattamento deve limitarsi all'utilizzo di farmaci anticonvulsivanti. Nei pazienti con idrocefalo e infezione inattiva la terapia è di esclusiva pertinenza chirurgica (shunt ventrico-loperitoneale).
Al contrario, nei pazienti con lesioni cistiche attive i farmaci antiparassitari sono in grado di modificare le alterazioni radiologiche nel 50-90 % dei pazienti evitando la calcificazione delle stesse; inoltre, la terapia specifica sembrerebbe essere in grado di ridurre le recidive di convulsioni. I due farmaci che hanno dimostrato efficacia in questa condizione patologica sono il praziquantel (alla dose di 50 mg/kg die per 15 giorni) e l'albendazolo (15 mg/kg die per 8 giorni). Quest'ultimo sembra essere attualmente il preparato di scelta, in quanto dotato di una maggiore efficacia in termini di riduzione del numero totale di cisti (88 %), completa scomparsa delle cisti (55 %) e miglioramento clinico dei pazienti (95 %).
Taluni pazienti in corso di terapia cisticida per la neurocisticercosi vanno incontro a sintomi quali nausea, vomito, cefalea, vertigini e talora convulsioni. In alcuni casi si evidenziano segni meningei, pleocitosi liquorale e un aumento della pressione endocranica che può essere pericolosa per la vita del paziente. Questi sintomi sono stati interpretati come conseguenti a un' importante risposta infiammatoria dell'ospite conseguente alla lisi dei parassiti cerebrali. L'utilizzo di desametazone (0,1-0,5 mg/kg/die) dal secondo o terzo giorno di terapia e proseguito per 3 giorni può ridurre o inibire la risposta infiammatoria, migliorare la tolleranza alla terapia e sembra essere consigliabile bench� il suo utilizzo "routinario" costituisca ancora un argomento controverso.