| Indice specialistico | Infettivologia |
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Aggiornamento gennaio 98 Questa pagina contiene: 
Gestione della febbre
Profilassi delle infezioni
Le micosi
Altre terapie
Costi dei trattamenti |
Terapia e profilassi Gestione della febbre in corso di neutropenia 
La febbre in corso di neutropenia rappresenta un quadro clinico di urgenza medica e come tale deve essere affrontata. È necessario eseguire esami colturali estensivi precedenti l'inizio del trattamento ed iniziare il più presto possibile una terapia antibiotica empirica ad ampio spettro rivolta contro i patogeni che più frequentemente possono causare comparsa di shock settico e morte del paziente entro poche ore dall'esordio della sintomatologia, anche se questi non sono necessariamente i patogeni più frequentemente isolati. Tutti i pazienti neutropenici e febbrili vengono generalmente ricoverati e trattati in ambito ospedaliero. Questo approccio è al momento messo in discussione, in quanto è stato dimostrato che un trattamento della neutropenia febbrile, in casi selezionati e con situazione logistica favorevole (vicinanza dell'abitazione del paziente con il centro di cura) è possibile anche a domicilio o ambulatorialmente sia negli adulti sia in età pediatrica. Esistono anche esperienze, in soggetti adulti, di terapia ad esclusiva somministrazione orale. In attesa di una migliore definizione di pazienti a basso rischio di infezione grave e/o di complicanza medica grave, la gestione domiciliare o ambulatoriale del paziente neutropenico e febbrile rimane comunque un approccio sperimentale. Scelta della terapia iniziale La scelta dello schema di terapia empirica iniziale dovrebbe essere basata su dati epidemiologici locali e su considerazioni economiche. Sulla scorta di questi dati e a parità di efficacia clinica pragmatica, intesa come la "generica" capacità di sfebbrare un paziente indipendentemente dalla diagnosi dell'episodio (deducibile dall'esame critico di studi clinici controllati), l'opzione terapeutica di minor costo (costo del farmaco, dei presidi infusionali e del tempo infermieristico) dovrebbe essere da privilegiare. La tabella 8 riporta i dosaggi consigliati dei principali antibatterici impiegati nella terapia empirica iniziale della neutropenia febbrile. Le associazioni più studiate al momento consigliabili come riferimenti sono:
Profilassi delle infezioni nel soggetto neutropenico
Profilassi delle infezioni batteriche Numerosi studi, negli ultimi anni, hanno dimostrato che la somministrazione orale di fluorochinoloni per os è in grado di ridurre il numero di sepsi da patogeni Gram-negativi in soggetti neutropenici. L'associazione di un farmaco anti Gram-positivi (quali ad esempio penicillina V o rifampicina) con un fluorochinolone è in grado di ridurre anche il numero di episodi di sepsi da Gram-positivi. Questo dimostra che i farmaci impiegati sono in grado di agire in maniera efficace contro i patogeni. Tuttavia si noti che l'introduzione della profilassi antibatterica con farmaci assorbibili (specie chinoloni), almeno per quanto riguarda i trials EORTC, ha portato ad una riduzione della percentuale di infezioni microbiologicamente documentate senza sepsi e ad un aumento delle febbri di origine sconosciuta, senza modificare sostanzialmente le percentuali di sepsi e infezioni clinicamente documentate (tabella 7, Figura 1, Figura 2). Inoltre nessuno studio ha dimostrato che la somministrazione di queste profilassi è in grado di ridurre il numero globale degli episodi febbrili. Gli unici studi, controllati contro placebo, che per loro caratteristiche avrebbero potuto rispondere a questo quesito, sono stati eseguiti su casistiche numericamente del tutto inadeguate per fornire delle risposte scientificamente valide. Alcuni Autori, tuttavia, segnalano che nella loro esperienza l'uso dei chinoloni in profilassi ha comportato una minor necessità di terapie "aggressive" anti Gram-negativi al momento della comparsa di febbre in corso di neutropenia (Clin Infect Dis 1995; 20: 907-912). D'altra parte, però, l'uso dei chinoloni ha poi condotto ad un aumento del numero di ceppi resistenti isolati. Questo fenomeno è segnalato da centri diversi e in alcuni casi è stato associato anche a selezione di ceppi resistenti contemporaneamente a chinoloni, beta-lattamici e aminoglicosidi (Clin Infect Dis 1994; 19: 54-59). La pubblicazione di un recente studio canadese (Ann Intern Med 1996; 125: 183-190), ha portato alla ribalta il problema della effettiva utilità (in rapporto alla reale riduzione degli episodi febbrili, delle forme documentate e dell'insorgenza di ceppi resistenti). L'indicazione che sembra a questo punto cominciare a farsi strada (Ann Intern Med 1997; 126: 830-831) è che forse le diverse strategie di profilassi antibatterica (con chinoloni o con altri farmaci) possono essere utili, ma possono (o debbono ?) non essere applicabili in tutte le circostanze e in tutti i centri, in attesa di studi che dimostrino l'efficacia della profilassi nel ridurre il numero globale di episodi febbrili e, quindi, la necessità di ospedalizzare i pazienti e di eseguire una terapia antibiotica empirica. Impiego nella profilassi delle infezioni batteriche dei fattori di crescita midollare I fattori di crescita midollare (G-CSF e GM-CSF) sono stati dimostrati efficaci nel ridurre la durata della neutropenia post-chemioterapia. In questo senso è invalso l'uso del loro impiego come profilassi delle infezioni. Tuttavia recentemente sono stati pubblicati due studi in doppio cieco (con placebo) eseguiti in adulti con tumori solidi e in bambini con leucemia acuta (N Engl J Med 1997; 336: 1776-1780 - N Engl J Med 1997; 336: 1781-1787) in cui il G-CSF, pur riducendo la durata della neutropenia, non ha ridotto in maniera significativa l'incidenza di episodi febbrili rispetto ai pazienti trattati con placebo. In tal senso, perciò, non sembra giustificabile il loro uso allo scopo di eseguire una profilassi delle infezioni. Profilassi della polmonite da Pneumocystis carinii La profilassi della polmonite da P. carinii può essere eseguita secondo schemi differenti. La forma di profilassi sicuramente più efficace è data dalla somministrazione di cotrimossazolo per 3 giorni consecutivi/settimana (5 mg/kg/die di trimetoprim, massimo 320 mg, in 2 sottodosi). Questa modalità di profilassi appare assai efficace e ben tollerata. Una alternativa accettabile in caso di intolleranza potrebbe essere il dapsone (2 mg/kg, massimo 100 mg, in dose singola giornaliera per 3 giorni non consecutivi /settimana), che è stato dimostrato efficace nei pazienti con AIDS. Tuttavia soggetti con reazioni ai sulfamidici potrebbero presentare reazioni al dapsone (sulfone). Altra possibilità potrebbe essere data dalla pentamidina aerosol. Tuttavia le difficoltà di somministrazione (specie nei bambini più piccoli), la segnalazione di polmoniti da P. carinii atipiche e talvolta associate a pneumotorace e la segnalazione di pneumocistosi extrapolmonari (tutto in pazienti con AIDS) a nostro avviso ne limitano notevolmente le indicazioni nei pazienti in trattamento per malattia neoplastica. Del tutto da valutare al momento l'uso dell'atovaquone. Le micosi
La tabella 9 riporta le principali dosi consigliate e le modalità di somministrazione per i farmaci antifungini al momento disponibili. La tabella 10 riporta alcuni accorgimenti pratici per la somministrazione dell'anfotericina B e il controllo di alcuni effetti collaterali. Terapia empirica antifungina Sulla base di studi clinici eseguiti su casistiche assai limitate in pazienti persistentemente febbrili (> 38°C) e neutropenici (< 500 PMN/mmc) dopo 5 giorni di terapia antibiotica, privi di qualunque documentazione di infezione batterica (specie se colonizzati in più sedi da funghi) è invalso l'uso di somministrare empiricamente una terapia antimicotica, anche se una dimostrazione definitiva dell'efficacia di questo tipo di approccio terapeutico non è mai stata ottenuta. Il farmaco generalmente impiegato è l'anfotericina B e la durata della terapia rimane imprecisata (questo trattamento è accettato anche per i pazienti che ricevevano profilassi con anfotericina B e.v. a basse dosi). Recentemente è stato suggerito che anche il fluconazolo possa essere efficace per questa indicazione, in pazienti che
fluconazolo: 6-10 mg/kg/die, in dose singola giornaliera anfotericina B: 0.8 mg/kg/die, in dose singola giornaliera Terapia delle micosi documentate La documentazione di una infezione fungina non è sempre agevole sia per la difficoltà di crescita in coltura di questi patogeni, sia perchè talvolta sono necessarie procedure invasive per poter raccogliere campioni di tessuto adeguati per la diagnosi e questo non è sempre agevole in un soggetto neutropenico e trombocitopenico. Alcune indagini radiologiche, quali TC ed ecografia, consentono tuttavia di documentare la presenza di quadri abbastanza suggestivi, tali da consentire un inizio di terapia antifungina. Da valutare sono ancora le metodiche di diagnostica indiretta. Tuttavia, in qualunque situazione, l'anfotericina B desossicolato resta il farmaco di riferimento per il trattamento delle micosi da Candida e Aspergillus nei soggetti con malattia neoplastica. Alcuni miceti, tuttavia (Trichosporon beigelii, Candida lusitaniae, Fusarium sp e Zygomiceti), possono risultare "intrinsecamente" resistenti all'anfotericina B desossicolato, anche se si tratta di patogeni infrequenti nei pazienti con malattia emato-oncologica. Per alcuni di essi sono disponibili valide alternative (Trichosporon e Candida lusitaniae) quali i triazolici, mentre per il Fusarium non esistendo alternativa è comunque consigliabile il trattamento con anfotericina B. Il ruolo dei composti lipo-veicolati di anfotericina B (anfotericina B liposomiale unilamellare [SUV-AmB], anfotericina B complesso lipidico [ABLC] e anfotericina B dispersione colloidale [ABCD]) non è ancora stato chiaramente codificato. Al momento attuale non esistono studi clinici comparativi eseguiti su numeri adeguati di pazienti che consentano di valutare l’efficacia di questi composti sia tra loro sia nei confronti dell’anfotericina B desossicolato (AmB-D). La scelta su quale composto impiegare, e se eventualmente impiegarlo, deve perciò per ora basarsi su considerazioni di ordine farmacologico, su dati derivati dall’animale da esperimento e dai pochi studi clinici disponibili e su dati di farmacoeconomia. Da un punto di vista strettamente farmacologico, poichè l’attività fungicida dell’anfotericina B sembra essere dose-dipendente, è verosimile che la somministrazione di dosi più elevate possa risultare più efficace. Almeno nell’animale da esperimento, è stato dimostrato che AmB-D possiede un killing rapido, superiore a quello dei composti lipo-veicolati. In acqua AmB-D tende a dissociarsi spontaneamente da deossicolato con formazione di una miscela di monomeri idrosolubili e oligomeri, con presenza anche, in varie fasi di aggregazione, di composti insolubili. La proporzione di farmaco presente in ciascuna di queste condizioni dipende dal metodo di miscelazione del composto, dalla temperatura e soprattutto dalla concentrazione di AmB. Le varie forme chimiche presenti possono interagire in maniera diversa con gli steroli delle membrane cellulari. Soltanto la quota di AmB libera (non legata o complessata) è attiva e pertanto la capacità di danneggiare la cellula (fungina o umana) dipenderà dalla capacità del farmaco di presentarsi in forma non complessata. L’interazione con l’ergosterolo (o suoi precursori) delle cellule fungine è stata osservata con basse concentrazioni di AmB, alle quali il farmaco è presente in forma monomerica. A concentrazioni più elevate (a cui si formano gli oligomeri) si osserva anche interazione con il colesterolo delle cellule umane. Solo le molecole auto-associatesi in oligomeri possono danneggiare le cellule con colesterolo nella membrana, mentre le cellule fungine (contenenti ergosterolo) possono essere danneggiate sia dai monomeri sia dagli oligomeri. In assenza di lipidi, AmB-D si decompone spontaneamente per autoossidazione. In pratica: inizialmente AmB si dissocia con formazione di una miscela di composti monomerici e oligomerici (attivi sui miceti, ma tossici). Con il passar del tempo AmB in forma monomerica si autoossida, riducendo così l’attività antifungina. È tuttavia possibile che in vivo la presenza di proteine sieriche inibisca questa autoossidazione. AmB presenta un elevato legame alle proteine sieriche, specie alle lipoproteine e il complesso lipoproteina-AmB verrebbe internalizzato dalle cellule. Il legame con LDL e il loro recettore modulerebbe almeno in parte la tossicità di AmB. Inoltre vi è un forte legame con le proteine tessutali, tanto che il farmaco è stato rinvenuto nei tessuti anche un anno dopo la sospensione della sua somministrazione. Sia pur con variazioni individuali il legame tessutale si osserva nel seguente ordine decrescente: fegato>milza>polmone>rene. Vi è peraltro scarsa penetrazione nei fluidi bronchiali e a livello meningeo, mentre possono risultare elevate le concentrazioni a livello biliare. Il destino metabolico di AmB è oscuro, con una scarsa eliminazione urinaria. Per quanto riguarda i 3 diversi composti lipo-veicolati, essi variano notevolmente in termini di struttura, composizione lipidica e biodisponibilità, sia tra loro sia in confronto con AmB-D. Tutti questi composti sono in grado di concentrarsi nel sistema reticolo-istiocitario, ma presentano profili farmacocinetici differenti. ABLC presenta una emivita plasmatica breve e sembra raggiungere le concentrazioni più elevate in fegato, milza e polmoni, con livelli plasmatici inferiori. ABCD presenta anch’esso una breve emivita e una concetrazione epatica, mentre SUV-AmB presenta una emivita plasmatica maggiore (più lento uptake da parte del sistema reticolo-endoteliale), si concentra in fegato e milza, ma meno nei polmoni. Tutti e tre i composti hanno basse concentrazioni renali. In un modello animale, infine, si è recentemente dimostrato che SUV-AmB presenta buone concentrazioni a livello del parenchima cerebrale. La loro caratteristica più importante è la ridotta nefrotossicità, anche in pazienti con funzionalità renale già alterata. Questo ridotto effetto nefrotossico sembra essere equivalente per i tre composti, anche tenuto conto dei diversi dosaggi prescritti: ABLC a dosi di 1-3 - 5 mg/kg ABCD a dosi di 1- 4 mg/kg SUV-AmB a dosi di 1-3 (5) mg/kg. La dose di 5 mg/kg non è al momento approvata dalle autorità statali che regolano la commercializzazione dei farmaci. Non sono al momento disponibili molti studi (specie comparativi e con un numero adeguato di pazienti) riguardanti efficacia e tollerabilità di questi composti. Nelle tabelle 11 e 12 sono riportati alcuni dati ricavati da una recente revisione della letteratura (Support Care Cancer 1998; 6: 31-38). In attesa della pubblicazione di studi adeguati si ritiene di consigliarne l’impiego solo in caso di grave intolleranza o tossicità all’anfotericina B (ad es. creatininemia > 3 mg/dl) o in presenza di micosi documentata che progredisce nonostante il trattamento. La dose ottimale di terapia di AmB lipo-veicolata dovrebbe per altro aggirarsi intorno ai 5 mg/kg. Negli ultimi anni si è affermato l’uso di somministrare anfotericina B diluita in preparati lipidici per nutrizione parenterale (Intralipid). Al momento attuale non esistono studi clinici controllati eseguiti in maniera inoppugnabile che dimostrino una reale efficacia antifungina di quesi composti (gli unici studi disponibili, con numeri per altro piccoli, dimostrano solamente minore tossicità). Inoltre l’industria produttrice dell’emulsione lipidica sconsiglia questa preparazione a causa della dimostrata instabilità dell’anfotericina B in questo preparato. [Per inciso, si fa presente che in un modello animale di leishmaniosi viscerale, è stato dimostrato che questo composto possiede scarsa attività contro questo parassita.] Il fluconazolo è stato dimostrato di uguale efficacia rispetto all'anfotericina B nelle candidemie da Candida sensibile (escluso quindi Candida krusei e Torulopsis glabrata) sia in soggetti non neutropenici (N Engl J Med 1994; 331; 325-330), sia in soggetti neutropenici (Am J Med 1996; 101: 170-176). Questo farmaco si è dimostrato efficace anche come terapia iniziale delle epatocandidiasi (Clin Infect Dis 1996; 23: 964-972). L'itraconazolo risulta attivo contro ceppi di Candida intrinsecamente resistenti al fluconazolo e contro Aspergillus, tuttavia ceppi di Candida con resistenza acquisita a fluconazolo sono risultati resistenti anche a itraconazolo. Inoltre i problemi di farmacocinetica dell'itraconazolo, almeno per le formulazioni al momento disponibili, non aiutano certamente quanti desiderino impiegare questo farmaco. La durata e la dose totale di terapia di una micosi in un paziente con malattia emato-oncologica appaiono al momento del tutto aleatorie e sicuramente non codificate. Indicativamente si può stabilire che il trattamento debba essere proseguito fino a "totale" scomparsa o a stabilizzazione "prolungata" dei segni di micosi. Sono stati predisposti anche schemi terapeutici per pazienti che debbano eseguire terapia antineoplastica dopo la diagnosi di micosi. Con queste terapie non si sono osservate recidive di micosi. Associazioni di antifungini e terapia sequenziale L'associazione anfotericina B-flucitosina è considerata il trattamento di scelta della cryptococcosi meningea ed è probabilmente efficace anche nel trattamento delle candidosi invasive. Rari case-report segnalano l'efficacia di questa associazione anche nel trattamento delle aspergillosi. Esistono modelli animali di studio di altre associazioni di antifungini. L'associazione fluconazolo-anfotericina B è stata dimostrata efficace con effetto dose dipendente in un modello animale di infezione da Candida, mentre così non è risultato per l'associazione itraconazolo - anfotericina B. Per quanto riguarda la terapia antifungina sequenziale, mentre i modelli sperimentali animali hanno fornito risultati scoraggianti, la pratica clinica suggerisce che il trattamento sequenziale anfotericina B - itraconazolo sembra essere un trattamento efficace per le aspergillosi. Inoltre la somministrazione contemporanea di anfotericina B intranasale e itraconazolo sistemico è risultata efficace nel trattamento di soggetti con aspergillosi nasale. Infine la somministrazione sequenziale dell'associazione anfotericina B-flucitosina, seguita da fluconazolo, appare essere il trattamento a lungo termine più efficace nella terapia della cryptococcosi meningea in pazienti con malattia da HIV. Profilassi delle infezioni fungine Al momento nessun farmaco può fornire una copertura completa contro tutti i patogeni. È stato dimostrato che il fluconazolo può prevenire le infezioni da Candida (ma non da Aspergillus) in pazienti sottoposti a trapianto di midollo, ma non in pazienti con leucemia. Tuttavia, il suo uso prolungato è stato associato con lo sviluppo di infezioni da patogeni intrinsecamente resistenti (Candida krusei e Torulopsis glabrata) e con la comparsa di ceppi resistenti di patogeni in precedenza sensibili. È stato dimostrato che la somministrazione orale di anfotericina B è risultata altrettanto efficace di basse dosi di fluconazolo nella profilassi di infezioni micotiche in pazienti leucemici. Tuttavia si deve sottolineare come questo tipo di trattamento possa risentire della presenza di stomatite che diminuirebbe la compliance, mentre il fluconazolo può essere somministrato a dosi eguali per os o e.v. In alcuni casi la profilassi è stata eseguita con successo somministrando bassi dosaggi di anfotericina B (cosiddetta ampho-light), anche se la tossicità di questo farmaco può costituire un problema. Itraconazolo risulta essere efficace contro Aspergillus. Tuttavia in uno studio prospettico, randomizzato, in doppio cieco in pazienti leucemici, il farmaco somministrato alla dose di 400 mg/die non ha ridotto né l'incidenza di aspergillosi documentate o sospette, né l'uso empirico di anfotericina B (Leuk Lymph 1993; 11: 353-358). Questo potrebbe essere correlabile con i bassi livelli plasmatici di questo farmaco che si ottengono in pazienti con grave mucosite (Mycoces 1989; 32 [suppl 1]: 103-108). I risultati con la nuova preparazione coniugata con ciclodestrine sono discordi. Per altro la profilassi della riattivazione di una precedente infezione da Aspergillus può essere eseguita con somministrazione di itraconazolo e/o anfotericina B (in talune situazioni anche combinata: ad esempio anfotericina B intranasale e itraconazolo sistemico). Esistono numerosi studi che hanno dimostrato come la somministrazione di antifungini sistemici abbia consentito di proseguire il trattamento antineoplastico in soggetti che avevano contratto una micosi invasiva durante cicli precedenti di chemioterapia (Cancer 1995; 76: 2357-2352). Altre terapie
Fattori di crescita Dal momento che la prognosi di una micosi invasiva è correlata con la ripresa della funzione midollare, la somministrazione di fattori di crescita (G-CSF, GM-CSF, M-CSF) dovrebbe essere considerata in ogni caso. Interventi chirurgici L'intervento chirurgico di asportazione della massa micotica, quando possibile, può rappresentare una ulteriore opzione terapeutica. Esso risulta a nostro avviso irrinunciabile in caso di infezioni micotiche correlate alla presenza di cateteri venosi centrali a permanenza, anche se questa posizione non è da tutti condivisa, in quanto secondo alcuni Autori la rapida negativizzazione delle emocolture in assenza di segni di localizzazione profonda potrebbe non richiedere la rimozione del catetere. L'intervento chirurgico, infine, dovrebbe essere preso in considerazione in pazienti con sinusite o polmonite da Aspergillus dopo stabilizzazione del quadro clinico. Trasfusioni di granulociti Le attuali indicazioni per una trasfusione di granulociti in corso di neutropenia sono limitate alla comparsa di quadri infettivologici particolarmente gravi e progressivi, non responsivi alle terapie. Situazioni in cui la trasfusione di granulociti in soggetti neutropenici potrebbe risultare efficace sono: gravi sepsi batteriche e infezioni micotiche non responsive alla terapia, purchè la dose di granulociti somministrati sia adeguata e vi sia compatibilità tra donatore e ricevente. Tuttavia, i dati di efficacia al momento disponibili sono spesso discordanti e basati su piccole casistiche. Da un punto di vista pratico:
Si rammenta inoltre come i granulociti possano essere fonte di infezione da CMV. Costo dei trattamenti
Il costo delle terapie è diventato ormai una componente essenziale nella valutazione del trattamento delle infezioni nel soggetto con malattia emato-oncologica. Si è deciso, pertanto, di valutare l’impatto economico, almeno in termini di costi di acquisizione dei farmaci, per gli antibiotici più comunemente utilizzati nella terapia empirica iniziale della neutropenia febbrile e dei farmaci utilizzati nel trattamento empirico o mirato delle micosi. Il costo delle terapie è dato dalla somma di molteplici fattori quali il costo del farmaco (costo di acquisizione), il costo del suo stockaggio, il costo del materiale per preparare la somministrazione, il costo del personale che prepara e somministra la dose. Alcune di queste variabili sono sicuramente dipendenti da fattori esclusivamente locali per ciascuna unità operativa (tempo del personale, ecc), mentre altri, come ad esempio il costo di acquisizione, sono di più facile determinazione in quanto stabiliti per legge. Sono stati calcolati i costi di differenti approcci terapeutici valutati in numerosi studi internazionali e per ciascuna opzione terapeutica sono stati valutati le confezioni disponibili sul mercato italiano al momento (data di aggiornamento), le dosi consigliate (o consigliabili) giornaliere e il numero di sottodosi. È stato quindi calcolato il costo di acquisizione di ciascun farmaco e il costo di ciascuna giornata di terapia. Un aspetto particolare è quello della terapia in età pediatrica. In età pediatrica vengono normalmente somministrate "frazioni" delle confezioni di farmaco preparate dall’industria, con dosi calcolate sulla base del peso dei pazienti. Perciò una parte del farmaco presente nella confezione viene generalmente "sprecata". Poichè il costo delle confezioni varia a seconda della quantità di farmaco presente in ciascuna di esse, allo scopo di calcolare il costo reale del trattamento si è proceduto nella seguente maniera:
Il calcolo dei costi è stato eseguito sulla base dei prezzi dei farmaci riportati sull’ Informatore Farmaceutico, edizione gennaio 1997, ridotti del 50% (sconto di legge per gli ospedali). Pertanto, il costo di alcuni farmaci può essere variato in base a nuove disposizioni ministeriali, tuttavia, "l’ordine di grandezza" rimane invariato. I costi sono espressi in Lire. Farmaci antibatterici Per i farmaci antibatterici si sono valutati i composti e i dosaggi riportati in numerosi studi di terapia empirica iniziale della neutropenia febbrile. I dosaggi utilizzati per ciascun farmaco sono riportati nella tabella 8. I costi di acquisizione per pazienti di peso compreso tra 5 e 40 kg e per la dose massima sono riportati nella tabella 14. Farmaci antifungini Il calcolo dei costi dei farmaci antifungini è stato anch’esso valutato sulla base di alcuni studi clinici e sulla base dei dosaggi consigliati dall’industria produttrice. I risultati sono riportati nella tabella 15 Le dosi valutate sono le seguenti: Fluconazolo alle dosi di 6, 10 e 15 mg/kg, considerando come dose limite quella di 400 mg/die, anche se dosaggi superiori sono stati impiegati AMB= anfotericina B desossicolato (Fungizone) alle dosi di 0.2, 0.8, 1 e 1.5 mg/kg SUV-AMB= anfotericina B liposomiale (AmBisome) alle dosi di 1, 3 e 5 mg/kg; quest’ultimo dosaggio non è riportato tra quelli previsti nel foglio illustrativo, ma è stato considerato in qualche caso di infezione grave ABLC=anfotericina B complesso lipidico (Abelcet) alle dosi di 1, 3 e 5 mg/kg ABCD=anfotericina B dispersione colloidale (Amphocil) alle dosi di 1 e 4 mg/kg 5FC= flucitosina (Ancotil) alla dose di 75 mg/kg/die Per i diversi preparati di anfotericina B e per la flucitosina non è stata considerata una dose limite. In qualche caso le dosi sono state arrotondate per difetto, dosi calcolate superiori di 5-10 mg a quelle disponibili nelle confezioni farmaceutiche. Le confezioni disponibili per ciascun farmaco sono riportate nella tabella 13. |