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Questa pagina contiene: Virus HBV Virus HCV Virus HDV Sviluppi terapeutici Terapia Epatiti Croniche da Virus dell'Epatite B (HBV) Interferone Alfa (IFN): Ceppo selvaggio (HBeAg positivo/HBV-DNA positivo): IFN 3-9 MU/TIW; caratteristico picco di elevazione delle transaminasi dovuto a citolisi cellulo-mediata espressione della clearance delle cellule infette. Durata della terapia 6-12 mesi; di solito si preferiscono dosi elevate per tempi protratti. Risposta completa (RC) in ~50% dei pazienti trattati; migliore risposta negli adulti che non nei bambini. Risposta a lungo termine (LTR) nel 30% dei casi. Conversione ad anti-HBs, lenta nel tempo, nel 6-15% dei pazienti con RC. Controindicato nelle cirrosi perché può provocare necrosi epatocitaria massiva da stimolazione dell'immunità cellulo-mediata. Ceppo "e-difettivo" (anti-HBe positivo/HBV-DNA positivo) IFN 3-6 MU/TIW; in caso di RC si osserva decremento delle transaminasi senza picco citolitico. RC durante il trattamento in ~ 60% dei casi. Relapses quasi costanti alla sospensione (SR < 10%). Trattamenti alternativi Pre-trattamento con steroidi. Nel tentativo di migliorare le percentuali di risposta all'IFN delle epatiti croniche da HBV "wild type", si è tentato di stimolare la clearance immunologica del virus sfruttando il "rebound" della risposta cellulo-mediata, con conseguente elevazione delle transaminasi, mediante un breve trattamento a scalare con steroidi, somministrati prima di iniziare la terapia con IFN. I risultati sono stati controversi, ed una certa efficacia si è osservata solo nei pazienti con basso valore iniziale di transaminasi, che rispondono male alla terapia con solo IFN. Analoghi nucleosidici inibitori della DNA-polimerasi di HBV Analoghi di I generazione. Farmaci già ampiamente utilizzati per il trattamento delle infezioni erpetiche e da HIV (Acyclovir, AZT, ARA-AMP, Ganciclovir, Foscarnet). L' associazione IFN+Acyclovir è stato ben tollerata, ma non ha determinato miglioramenti in termini di percentuali di SR rispetto al solo IFN. Più efficaci sono risultate le associazioni di IFN con ARA-AMP o con AZT, ma la tossicità dei due farmaci ne ha notevolmente ridotto la utilizzazione. Ganciclovir ed il foscarnet dii limitata efficacia e non privi di effetti collaterali importanti. Analoghi di II generazione Fialuridina: per trattamenti brevi sembrava possedere notevole efficacia nell'inibire la replicazione del virus. Per trattamenti lunghi ha mostrato notevole tossicità mitocondriale. Segnalati effetti collaterali severi (miopatie, insufficienza epatica, pancreatite, acidosi lattica) e 5 casi di decesso. Attualmente sperimentazione sospesa e farmaco ritirato dal commercio. Lamivudina: analogo nucleosidico della citidina già utilizzato nel trattamento dell'infezione da HIV. Non determina importanti effetti tossici ed è di facile somministrazione (orale). In pazienti con coinfezione da HIV ed HBV è stata osservata la inibizione della replicazione di entrambi i virus. In uno studio su pazienti con epatite cronica da HBV "wild type", è stata osservata una risposta completa virologica durante il trattamento nel 70% dei soggetti trattati con una dose di 25 mg/die di lamivudina e nel 100% dei pazienti trattati con dosi di 100 e 300 mg/die. Nella maggior parte dei pazienti (>80%) si è però verificata una ripresa della replicazione del virus alla sospensione del trattamento. Segnalati anche "breakthrough" dovuti alla selezione di ceppi resistenti al farmaco (mutazioni nel gene della polimerasi). Attualmente è considerato il farmaco di scelta per il trattamento delle epatiti croniche da HBV HBeAg + che non rispondono al trattamento con solo IFN. Per la scarsa tossicità del farmaco, nei casi gravi, può essere prospettata la possibilità di trattamenti prolungati, anche "long life". La sua efficacia è tuttavia limitata dalla selezione di ceppi resistenti responsabili di breaktrhough che si verificano nel 5-10% dei casi, per lo più dopo il 6 mese di trattamento, e dalla ripresa quasi costante della replicazione virale alla sospensione del farmaco, che è indipendente dalla durata della terapia (6 o 12 mesi). Sono attualmente in corso studi pilota sull'associazione IFN + lamivudina nelle epatiti croniche da HBV "e-minus". La lamivudina è attualmente registrata in Italia (Epivir Glaxo-Wellcome compresse da150 mg) esclusivamente per la terapia della infezione da HIV, in associazione con altri analoghi nucleosidici o inibitori delle proteasi. Famciclovir: analogo nucleosidico in grado di inibire la DNA polimerasi dei virus erpetici. Rispetto all'acyclovir presenta una più lunga emivita intracellulare e quindi conserva la sua efficacia anche quando le concentrazioni sieriche sono basse. Uno studio controllato in fase II, condotto su 333 pazienti con epatite cronica da HBV "wild type" trattati con 125, 250 o 500 mg/tid di famciclovir per 16 settimane, ha evidenziato un più frequente decremento della viremia e della citolisi ed una percentuale di sieroconversione HBeAg /Anti-HBe più elevati nel gruppo di pazienti trattati rispetto a quelli che avevano ricevuto il placebo (14% vs. 3%). Anche per il famciclovir è stata segnalata la selezione di ceppi virali resistenti al farmaco per mutazioni nel gene della DNA polimerasi di HBV. Sono attualmente in corso trials clinici controllati in doppio cieco per valutare l'efficacia del farmaco nelle epatiti croniche da HBV "e-minus". Vaccinoterapia Recentemente è stato condotto uno studio pilota in pazienti con epatite cronica da HBV immunizzati con 3 dosi standard di vaccino ricombinante contro HBV, somministrate ad intervallo di un mese l'una dall'altra. A sei mesi della prima dose il 37% dei soggetti trattati aveva negativizzato la viremia. E' ancora in fase iniziale di sperimentazione un vaccino costituito da HBcAg, che sembrerebbe in grado di indurre o esaltare una risposta T citotossica verso gli epatociti infetti dal virus, con conseguente clearance virale. Oligonucleotidi anti-senso Sono costituiti da sequenze di RNA o DNA in grado di legarsi a sequenze specifiche virali ad essi complementari, impedendone la trascrizione e la traduzione. Studi in vitro hanno evidenziato che oligonucleotidi antisenso complementari alle sequenze della regione C ed S del genoma di HBV sono efficaci nel ridurre la r eplicazione virale in colture cellulari transfettate col virus . Resta ancora da definire la applicabilità clinica di tali molecole. Trapianto: L'indicazione al trapianto epatico nella cirrosi da HBV è oggi molto limitata; la maggioranza dei Centri rifiutano il trapianto nei pazienti con viremia da HBV, visto che le reinfezioni sono quasi costanti e la malattia epatica post-trapianto è grave e presenta rapida evoluzione in cirrosi. Utile il trattamento con Lamivudina e Famcyclovir in fase pre-trapianto per abbassare i livelli di viremia, ed in fase post-trapianto per prevenire le reinfezioni. Lamivudina: Vari studi su pazienti con cirrosi epatica da HBV con attiva replicazione virale sottoposti a trapianto epatico e trattati nel periodo pre- e post-trapianto con 100 mg/die di lamivudina, hanno osservato una negativizzazione dell'HBV-DNA sia prima che dopo il trapianto in tutti i pazienti trattati. Nel follow up post-trapianto sono state osservate reinfezioni nel 10-50% dei pazienti trattati . Lo studio genetico dei ceppi virali isolati da questi pazienti ha permesso di individuare la presenza di mutazioni nel gene che codifica per la DNA polimerasi, responsabili della resistenza alla lamivudina. Famciclovir: si è dimostrato in grado di ridurre la viremia e di migliorare il quadro istologico epatico in pazienti con reinfezione post-trapianto. Nella terapia delle reinfezioni post-trapianto l'interferone è di limitata efficacia e può indurre un rigetto dell'organo trapiantato. Buona efficacia protettiva (~ 60% dei casi) della profilassi con immunoglobuline iperimmuni anti-HBs somministrate per via endovenosa (10.000 UI/mese); difficoltà di reperimento in commercio e scarsa compliance a lungo termine. Epatiti Croniche da Virus dell'Epatite C (HCV) Interferone Alfa (IFN): È consigliata la terapia anche della epatite acuta protratta e/o della epatite cronica recente, vista la elevatissima incidenza di cronicizzazione della infezione da HCV (~ 70%). Infatti sembra che trattamenti precoci diano risultati migliori. Risposta completa (RC) in ~ 60% dei pazienti trattati. Risposta a lungo termine (LTR) in ~ 30% dei casi. Efficacia sui livelli di viremia e sulla attività necro-infiammatoria (Histological Activity Index - HAI); dubbia l'efficacia sulla fibrosi. La rapida e protratta negativizzazione della viremia durante il trattamento è un importante fattore predittivo di LTR dopo sospensione. RC ed LTR sono influenzate dal genotipo (scarse se HCV-1b; elevate se HCV-2 o HCV-3) L'efficacia della terapia è condizionata dalla dose di IFN utilizzata e dalla durata del trattamento. Dosi inferiori ai 3 MU/TIW danno percentuali di LTR estremamente basse e sono sconsigliabili. In termini di LTR non esistono sostanziali differenze tra dosi di 3 MU/TIW e di 6 MU/TIW per trattamenti di 12 mesi; maggior percentuale di drop-out nei pazienti trattati con 6 MU per maggiore incidenza di effetti indesiderati e minore "compliance". Dati recenti suggeriscono che terapie di maggior durata (18-24 mesi) sono associate a più elevate frequenze di LTR, indipendentemente dalla dose utilizzata (3 o 6 MU). Dosi globali più elevate di IFN sembrano essere più efficaci nell'indurre scomparsa della viremia. Protocolli che prevedono una fase di induzione con 6 MU/TIW per 4-6 mesi seguiti da un trattamento di mantenimento con 3 MU/TIW per ulteriori 6 mesi hanno dato buoni risultati (LTR in ~ 40% dei pazienti trattati). La recente osservazione che il turn-over di HCV è piuttosto rapido, con ricambio totale della intera popolazione virale circolante in circa 2,7 giorni, ha indotto ad ipotizzare che una terapia più aggressiva (3 MU/die per 6 giorni a settimana) sia in grado di indurre una riduzione più marcata della viremia. Tale schedula terapeutica, in alcuni studi preliminari di breve durata (1-2 mesi), è stata ben tollerata ed è risultata, a parità di dose globale, più efficace di quella che prevede la somministrazione di 6 MU/TIW. Nella cirrosi epatica non scompensata si osservano percentuali di RC e di LTR nettamente inferiori a quelle osservate nelle forme istologiche meno severe. Maggiore incidenza di effetti collaterali. In questi casi il trattamento deve essere personalizzato e valutato in relazione al grado di compenso della cirrosi, alla crasi ematica ed all'attività biochimica. Fattori predittivi di risposta indipendenti: Negativi: età avanzata, lunga durata della malattia, elevati valori di viremia pre-trattamento, genotipo 1, presenza di fibrosi epatica marcata o di cirrosi. Positivi: normalizzazione precoce delle transaminasi e rapida negativizzazione della viremia da HCV durante il trattamento, scarsa complessità ed eterogeneità genomica delle popolazioni virali presenti (quasispecies), elevato numero di mutazioni a livello della regione NS5A (aminoacidi 2209-2248) nei pazienti con genotipo 1b. Strategie terapeutiche In base alle modalità di selezione dei pazienti è possibile individuare tre strategie terapeutiche fondamentali: Trattare tutti i pazienti eligibili. Percentuale di risposta ~ 25%; costi elevati. Trattare solo i pazienti con malattia epatica severa. Percentuali di risposta insoddisfacenti (< 10%) in quanto sarebbero trattati pazienti con fattori predittivi negativi di risposta (fibrosi marcata e/o cirrosi, viremia elevata, genotipo 1b, attività istologica severa, etc.); costi non elevati. Trattare solo i pazienti con fattori predittivi positivi di risposta al trattamento. Percentuali di risposta elevate; trattamento forse non necessario in quanto pazienti con malattia epatica lieve e probabilmente di per sé scarsamente evolutiva. Trattamenti alternativi Ribavirina In monoterapia (800-1200 mg/die per os) determina normalizzazione delle ALT (senza negativizzazione di HCV-RNA) nel 40-50% dei pazienti. Costante la ripresa dell'attività della malattia alla sospensione. In associazione con Interferone Alfa sono state osservate: 33-78% di LTR nei pazienti naive 75-90% di LTR nei pazienti "relapsers" 11-30% di LTR nei pazienti "non responders" Nei pazienti "relapsers" e "non responders" è stata evidenziata una maggiore efficacia della associazione Interferone + Ribavirina rispetto al ritrattamento solo con Interferone, che permette di recuperare una risposta sostenuta in ~ 30% dei "relapsers" ed in meno del 10% dei "non responders". Il trattamento di associazione è in genere ben tollerato, determinando nella maggior parte dei casi solo una modesta anemia emolitica che raramente richiede una riduzione delle dosi o la sospensione del farmaco. Restano ancora da definire la dose e la durata ottimali del trattamento e soprattutto le percentuali di risposta sostenuta dopo periodi di follow up più lunghi. Trapianto: L'infezione da HCV non rappresenta una controindicazione al trapianto. Sopravvivenza a 5 anni ~ 70%. Reinfezione post-trapianto molto frequente e di difficile controllo con terapia antivirale, ma di solito mite ed a lenta evoluzione. Evoluzione delle reinfezioni variabile da casi ad andamento moderato a casi a rapida evoluzione in cirrosi (molto meno frequenti). Reinfezione più frequente e più grave se implicato genotipo 1b. Epatiti Croniche da Virus dell'epatite Delta (HDV) Interferone Alfa: Richieste dosi elevate (9 MU/TIW per almeno 12 mesi). Elevata incidenza di effetti collaterali. RC nel 50% dei pazienti trattati. Risposta a lungo termine solo in ~ 10% dei casi. Molti pazienti con ALT normali anche per 5 anni dopo la sospensione del trattamento presentano viremia plasmatica (Relapses tardive ? Varianti virali non patogene ?). Altri trattamenti Acyclovir e foscarnet hanno dimostrato una attività stimolante sulla replicazione di HDV in vitro. Uno studio sull'efficia del trattamento con Acyclovir per 2 settimane seguito da Interferone alfa per 4 mesi non ha però rilevato una maggiore efficacia della associazione rispetto al solo Interferone. Trapianto: La cirrosi epatica da HDV costituisce un' ottima indicazione al trapianto epatico; infatti HDV inibisce per competizione la replicazione di HBV. Sopravvivenza a 5 anni elevata (> 88%) sia per la più giovane età dei pazienti, sia per la asintomaticità della reinfezione. Reinfezione da virus Delta molto precoce (ad 1-2 settimane dal trapianto), anche in assenza di HBsAg. Decorso clinico della reinfezione favorevole se si istituisce una adeguata profilassi con immunoglobuline iperimmuni anti-HBs. La profilassi passiva infatti, impedendo l'infezione da HBV, blocca lo sviluppo della malattia epatica da HDV. Sviluppi terapeutici promettenti Famciclovir + Lamivudina in associazione o meno con Interferone nel trattamento delle epatiti croniche da HBV "e-minus". Terapia "long term" con interferone nelle epatiti croniche da HBV "e-minus". Terapia aggressiva delle epatiti croniche da HCV con Interferone Alfa a dosi elevate per tempi brevi. Ribavirina lattosaminata (riduce l'entità dell'emolisi indotta dalla Ribavirina) nel trattamento delle epatiti croniche da HCV. Interferone "consensus" (interferone ricombinante ottenuto attraverso la combinazione delle sequenze più rappresentate nelle varie molecole di interferone naturale conosciute).