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Clinica

Virus dell'epatite A (HAV)

Determina una epatite acuta autolimitante
Nell'infanzia sono più frequenti le forme asintomatiche; nell'adulto si osservano spesso forme a decorso protratto con 2 picchi di citolisi e forme di tipo colestatico; molto rare le forme fulminanti.
Le modificazioni dei "trends" epidemiologici hanno determinato un aumento della popolazione recettiva adulta, con conseguente maggiore incidenza di epatiti acute sintomatiche.
Descritte recentemente epatiti acute severe, anche fulminanti, dovute a superinfezione da HAV in pazienti con epatite cronica da HCV non protetti contro l'infezione da virus dell'epatite A.
Diagnosi mediante dimostrazione di IgM anti-HAV. Le IgG anti-HAV sono indicativedi pregressa infezione.
Disponibile attualmente in commercio un vaccino con virus inattivato (Havrix®), mentre un secondo vaccino inattivato è in fase di sperimentazione (Vaqt®). Disponibile anche un vaccino combinato contro HAV ed HBV (Twinrix®) contenente virus A inattivato ed antigeni di superficie di HBV ottenuti per ricombinazione genetica.
Consigliata la vaccinazione per le persone suscettibili che si recano in zone di elevata endemicità per vacanza o lavoro. In discussione l'utilità della vaccinazione per gli abitanti in zone ad elevata endemia. La recente osservazione di forme fulminanti da superinfezione da HAV in pazienti con epatite cronica da HCV induce a consigliare la vaccinazione nei pazienti con epatite cronica da HBV ed HCV e non protetti contro l'infezione da HAV.

Virus dell'epatite B (HBV)

Negli adulti determina una epatite acuta autolimitante in ~ 93% dei casi. La cronicizzazione si osserva in ~ 7% dei casi mentre le forme fulminanti si osservano raramente (< 1%).
La guarigione con sviluppo di anti-HBs è più probabile nelle forme con sintomatologia evidente, con marcata citolisi nella fase acuta e quando la malattia si manifesta in giovani adulti immunocompetenti.
Nei neonati e bambini la malattia è clinicamente poco evidente (forme asintomatiche) e la cronicizzazione è quasi la regola (90% dei casi).
La cronicizzazione dell'infezione può associarsi alla condizione di portatore asintomatico del virus, con malattia epatica assente (condizione frequente nei bambini, negli immunodepressi e nei dializzati, molto rara invece negli adulti) oppure ad epatiti croniche con possibile evoluzione in cirrosi (in ~ 10 anni) e successivo sviluppo di epatocarcinoma. Frequente, nelle aree di iperendemia, la condizione di portatore sano di HBsAg, caratterizzata da presenza di HBsAg sierico, transaminasi normali e assenza di replicazione virale (HBV-DNA assente) e di epatite cronica istologicamente evidente.
La diagnosi di epatite acuta si basa sulla dimostrazione di IgM anti-HBc ad alto titolo.
La presenza di IgM anti-HBc a basso titolo (metodo MEIA) è invece indicativa di riattivazione di una infezione cronica.
Nelle epatiti croniche si distinguono due fasi che spesso si alternano nella storia naturale della malattia:
- Fase replicativa: con presenza di HBeAg ed HBV-DNA nel siero e con HBcAg tessutale (immunofluorescenza o immunoperossidasi).
- Fase non replicativa: con presenza di anti-HBe nel siero ed assenza di HBV-DNA sierico e di HBcAg tessutale.
Identificate varianti HBeAg difettive ("e-minus") anti-HBe positive, HBV-DNA positive. Tali varianti (osservabili nel 15% di tutte le epatiti croniche anti-HBe positive) determinano epatiti croniche caratterizzate da andamento fluttuante delle transaminasi e dell'HBV-DNA (spesso a livelli piuttosto bassi) e da improvvisi flare-up citolitici. Il decorso della malattia epatica è in genere più severo, spesso non esiste correlazione tra livelli di transaminasi e attività istologica epatica e la risposta alla terapia con Interferone insufficiente. Frequente è inoltre la loro identificazione in corso di epatiti fulminanti da HBV.
Segnalate varianti di HBV con mutazioni nella regione "S" (varianti dell'HBsAg). Tali mutazioni possono riguardare la regione pre-S2 o la regione S. Le prime hanno un significato clinico non ancora ben definito. Le seconde (escape mutants) sono responsabili di infezioni in soggetti trattati con immunoglobuline anti-HBs o vaccinati contro HBV. Recentemente varianti di HBV nella S sono state identificate in soggetti sottoposti a trapianto epatico per cirrosi da HBV che hanno presentato una reinfezione nonostante la profilassi con immunoglobuline umane anti-HBs.
La cirrosi da HBV è prevalente in età relativamente giovane (~ 40 anni).
Nei soggetti sottoposti a trapianto epatico la reinfezione con HBV determina una malattia epatica aggressiva e rapidamente progressiva in cirrosi. Descritta inoltre una grave forma ad esito letale definita "fibrosing cholestatic hepatitis", caratterizzata da marcata colestasi, coagulopatia ed insufficienza epatica.
Esiste una elevata associazione epidemiologica tra infezione cronica da HBV e sviluppo di carcinoma epatocellulare. Il rischio di sviluppo di epatocarcinoma in portatori di HBsAg è 30-100 volte maggiore che non nella popolazione generale. Nei paesi del sud est asiatico, dove l'infezione è prevalentemente contratta nel periodo peri-natale, è frequente l'osservazione di epatocarcinoma primitivo in età giovanile.
Sono attualmente disponibili vaccini ottenuti per ricombinazione genetica (Recombivax©, Engerix B©), obbligatori per i nuovi nati e per i bambini di età inferiore ai 12 anni. La vaccinazione è inoltre consigliata negli operatori sanitari e nei conviventi di soggetti HBsAg positivi.

Virus dell'epatite C (HCV)

Prevalente negli adulti, il virus determina una infezione acuta frequentemente asintomatica o oligosintomatica (spesso misconosciuta) che cronicizza in ~ 7% dei casi.
Le forme sintomatiche mostrano generalmente segni sfumati (eccezionali le forme fulminanti), le transaminasi non raggiungono mai valori eccessivamente elevati (15-20 volte il normale) e l'ittero, se presente, è di moderata intensità.
Le forme trasfusionali sono nel 70-80% dei casi asintomatiche o oligosintomatiche ed i livelli di transaminasi hanno spesso andamento polifasico.
Diagnosi di epatite acuta: IgM anti-HCV di non costante riscontro e di dubbio significato; i test ELISA di III generazione rilevano anticorpi anti-HCV quando la malattia è già in fase di risoluzione. È necessario escludere altre cause di epatite acuta, virali e non. Utile la determinazione di HCV-RNA in PCR, marcatore sensibile e precoce di infezione.
L'infezione è spesso associata a malattie autoimmuni non solo epatiche, acrioglobulinemia, glomerulonefrite membranoproliferativa, Phorphyria CutaneaTarda e linfomi non Hodgkin a basso grado di malignità.
Possibilità evolutivedell'infezione da HCV (Presentazione):
- Guarigione dalla malattia epatica e dall'infezione (~20% dei casi), con normalizzazione stabile delle transaminasi e negativizzazione dell'HCV-RNA nel siero e nel tessuto epatico. Gli anticorpi verso i vari antigeni di HCV possono persistere a lungo.
- Infezione cronica (~80% dei casi).
I pazienti con infezione cronica possono essere distinti in 3 categorie:
1. Pazienti con transaminasi costantemente elevate e con viremia elevata, che presentano quasi sempre un quadro istologico epatico ad elevato indice di attività . Per questa categoria la progressione severa della malattia è molto probabile. Tali pazienti rappresentano circa il 10% dei casi con infezione cronica da HCV.
2. Pazienti con transaminasi moderatamente elevate ( < 2 x VN), in alcune fasi anche normali, con viremia di livello molto variabile e con attività istologica di variabile entità , talvolta severa. Questa categoria raccoglie probabilmente la maggioranza dei casi con infezione cronica da HCV.
3. Pazienti con transaminasi stabilmente normali, con viremia di solito moderata e con istologia che spesso è poco attiva, ma che in taluni casi può mostrare anche caratteri di aggressività. Questa categoria, definita come "portatori asintomatici", ha una evoluzione, non documentata e quanto mai incerta, dal momento che, nei casi di infezione da HCV, il livello di transaminasi, correla poco con la attività istologica e quindi anche con la evolutività della malattia. La prevalenza dei portatori asintomatici è incerta e sicuramente sottostimata, tenuto conto che la elevazione delle transaminasi rappresenta l'indice più frequente per la identificazione dei soggetti anti-HCV positivi. Studi sulla prevalenza dell' infezione da HCV nella popolazione sana fanno ritenere che i portatori asintomatici siano molto più numerosi di quanto fino ad oggi ritenuto, dal momento che solo tra il 10% ed il 35% dei soggetti anti-HCV positivi identificati hanno segni biochimici di malattia epatica.
Non è noto se i pazienti appartenenti alle categorie "2" e "3" abbiano una evoluzione clinica differente da quella che si osserva nella categoria "1" che, per le caratteristiche cliniche della malattia, è ritenuta essere ad elevato rischio di evoluzione verso forme di epatite cronica severa e cirrosi epatica.
Identificati 6 genotipi maggiori e numerosi sottotipi. Essi presentano una differente distribuzione geografica, un differente profilo di attività della malattia epatica ed una differente risposta alla terapia con Interferone. HCV-1b prevale nelle forme con maggiore attività istologica, con cirrosi epatica e con epatocarcinoma, si associa a decorso clinico più aggressivo e presenta una minore sensibilità alla terapia con IFN; HCV-2 prevale tra i portatori asintomatici o con danno epatico lieve, si associa a decorso clinico più benigno ed a percentuali di risposta elevate; HCV-3 sembra infine prevalere tra i tossicodipendenti e si associa ad elevati tassi di risposta alla terapia interferonica.
Tali differenze di carattere clinico-prognostico possono essere determinate da una differente aggressività biologica dei singoli genotipi oppure essere dipendenti da fattori di carattere epidemiologico (il genotipo 1b si sarebbe diffuso nella nostra area geografica prima degli altri e per tale motivo sarebbe responsabile di quadri più severi di malattia epatica, in quanto risalenti ad epoca più remota: effetto coorte).
La malattia epatica HCV-indotta evolve in cirrosi in almeno il 20% dei casi. Tale evoluzione avviene secondo tempi e modalità differenti: evoluzione rapida e grave in 2-5 anni nel 10% dei casi, in 6-15 anni nel 30% ed in 16-30 anni nel 60%.
La cirrosi epatica da HCV è caratterizzata da scarsi sintomi e da buon compenso per molti anni. Esistono comunque rari casi che presentano una rapida insorgenza di scompenso e spesso si complicano con lo sviluppo di un epatocarcinoma primitivo epatico (HCC). Da ricordare che la piastrinopenia nella epatite cronica da HCV non sempre è segno di evoluzione in cirrosi (piastrinopenia da HCV ?).
L'HCC presenta una incidenza annua del 3-5% nei pazienti con cirrosi da HCV. Anche se l'infezione da HCV è spesso associata ad insorgenza di HCC, non sembra che il paziente con cirrosi HCV-indotta abbia un rischio di sviluppare la neoplasia maggiore di quelli con cirrosi da HBV o da alcool. La coesistenza di infezione cronica da HBV ed HCV aumenta considerevolmente il rischio di sviluppo di HCC. Il ruolo di HCV nell'eziopatogenesi dell'epatocarcinoma nelle nostre aree geografiche non sembra dipendere da un effetto diretto del virus su oncogeni o sulla regolazione genica della moltiplicazione cellulare, ma dalla sua capacità di indurre l' evoluzione in cirrosi, che è condizione quasi indispensabile per lo sviluppo di HCC.

Virus dell'epatite Delta (HDV)

Possibili 2 forme di epatite acuta da HDV:
- Coinfezione: inoculum contemporaneo di HBV + HDV in soggetto recettivo con conseguente epatite acuta Delta, spesso autolimitante, con elevati valori di transaminasi e doppio picco di citolisi (il primo da HBV ed il secondo da HDV); possibili anche forme fulminanti.
- Superinfezione: inoculum di HDV in portatore cronico di HBsAg con epatite acuta Delta e successiva cronicizzazione; costante l'aggravamento della malattia epatica preesistente alla superinfezione.
Evolvono in epatite cronica il 10% delle forme da coinfezione e quasi tutte le forme da superinfezione.
L'evoluzione in cirrosi avviene nell'80% dei casi di epatite cronica.
Forme particolari:
- Febbre Labrea (febbre nera, epatite di S. Marta): epatite fulminante con ittero, febbre ed emorragie digestive descritta in Sud America (bacino Amazzonico)
- Portatore sano di HDV: soggetti con infezione da HDV e transaminasi normali in comunità isolate dell'isola di Rodi.

Virus dell'epatite E (HEV)

Epatite acuta autolimitante clinicamente simile a quella determinata da HAV.
Possibile evoluzione fulminante dell'infezione contratta in gravidanza.

Virus dell'epatite G (HGV o GBV-C)

GBV-A e GBV-B non sono virus patogeni per l'uomo.
GBV-C ed HGV, anche se isolati in tempi diversi da differenti ricercatori, mostrano analogie genetiche che hanno indotto a considerarli, se non lo stesso virus, almeno simili.
HGV è certamente un agente infettante per l'uomo (sieroconversione post-trasfusionale; trasmissione in serie del virus).
È ancora incerto se sia capace di provocare epatite acuta (un solo caso documentato di epatite acuta post-trasfusionale).
Controverso il ruolo eziologico di HGV in alcune forme di epatite fulminante nA-nE.
È molto dubbio che l'infezione persistente da HGV, certamente documentata, possa provocare epatite cronica.
Studi prospettici hanno rilevato che:
- Il 75% dei trasfusi HGV positivi non ha evidenze biochimiche di malattia epatica;
- Nei rimanenti casi la malattia epatica è presente solo se coesiste infezione da HBV o HCV;
- In presenza di coinfezione da HCV + HGV le transaminasi correlano con i livelli di HCV-RNA e non con quelli di HGV-RNA.
Non è ancora definito se la coinfezione da HGV possa condizionare l'andamento dell'infezione da HCV.
HGV provoca reinfezione dopo trapianto epatico.
È dubbio il suo ruolo patogeno nella immunosoppressione post-trapianto epatico.
Attualmente la maggioranza degli Autori ritiene HGV un agente infettivo poco o nulla patogeno, e quindi di scarsa rilevanza nella genesi delle epatiti croniche e cirrosi.