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Questa pagina contiene: ACTG 320 Adesione ale terapie Fallimento virologico Linee guida Studio Caesar Studio 035 - MSD Studio NV 14256 Studio M94 - 247 Vengono qui di seguito presentati i risultati dello studio ACTG 320, lo studio con end-points clinici sulla triplice combinazione comprendente indinavir, una review sulla adesione alle terapie, problematica quanto mai attuale in seguito all’utilizzo delle combinazioni di tre antiretrovirali che comporta l’assunzione quotidiana di numerose compresse, e di conseguenza è gravata da fallimenti terapeutici relativi alla assunzione irregolare della terapia, e uno studio che analizza il fallimento virologico della triplice terapia in un contesto clinico. ACTG 320 Lo studio, organizzato e promosso dall’ACTG, è volto ad evidenziare l’efficacia e la tossicità di un regime di triplice terapia comprendente indinavir alla terapia con due analoghi nucleosidici. Sono stati arruolati 1156 pazienti vergini da terapia con lamivudina e con inibitori delle proteasi, con conte di CD4+ < 200/µL. Lo studio, randomizzato in doppio cieco, ha posto in confronto un regime comprendente AZT (o d4T) + 3TC (lamivudina) vs AZT (o d4T) + 3TC (lamivudina)+ indinavir. L’end-point principale dello studio è il tempo alla comparsa di AIDS o al decesso. I pazienti sono stati stratificati in due gruppi sulla base di conte di CD4+ all’arruolamento <=50/µL (n=439) o 51-200/µL (n=717); la durata mediana di terapia precedente con AZT era di 21 mesi, le conte mediane di HIV-RNA all’arruolamento erano 5.0 log10 copie/ml. La durata mediana dello studio è stata di 38 settimane. Dei 1146 pazienti che hanno iniziato il trattamento, 227 (20%) hanno sospeso definitivamente la terapia (28% dei pazienti in duplice vs 12% in triplice terapia; p<.001). 96 pazienti (8%) hanno raggiunto un end-point (evento definiente AIDS o decesso): 63 (11%) dei pazienti in duplice vs 33 (6%) dei pazienti in triplice terapia (p<.001; HR 0.50; 95% CI: 0.33-0.76). Tra i pazienti con CD4+ <50/µL gli eventi si sono verificati nel 20% dei pazienti in duplice vs 11% dei pazienti in triplice terapia (p<.005) ; nei pazienti con conte di CD4+ superiori la percentuale è stata rispettivamente del 5% vs 3% (p<.08). sono deceduti un totale di 26 pazienti: 18 (3.1%) in duplice vs 8 (1.4%) in triplice terapia (p<.04). Un incremento delle conte medie di CD4+ si è verificato per entrambi i gruppi di pazienti ed è stato ai tempi 4, 8, 24 e 40 settimane rispettivamente di 27, 30, 18 e 40 cellule/µL (duplice terapia) e 46, 65, 91 e 121 cellule/µL (triplice terapia). In 190 pazienti è stata studiata la risposta virologica al trattamento. Alle settimane 4, 8, 24, 40 il decremento medio di HIV-RNA è stato 0.9, 0.6, 0.6 e 1.0 log10 copie/ml nel gruppo trattato con duplice terapia e 1.8, 2.3, 2.8, 2,1 log10 copie/ml nel gruppo in triplice (p<.001 alle settimane 4, 8, e24 e p=.007 alla settimana 40). Gli Autori concludono che il trattamento con indinavir, zidovudina e lamivudina riduce in maniera significativa la progressione della malattia in soggetti con CD4+ <200/µL rispetto alla terapia con zidovudina e lamivudina. (Hammer et al., N Engl J Med 1997; 337: 725-733) Adesione alle terapie Antiretrovirali-review L’articolo di Metha et al. (pubblicato su AIDS 1997,11:1665-1670) costituisce un’importante rassegna relativa alla letteratura scientifica sulla adesione alla terapia in pazienti HIV-positivi. Innanzitutto gli Autori differenziano la "adesione" dalla "compliance"; l' adesione è quando il paziente segue un trattamento prescritto (ad esempio nell' 80% del tempo); la compliance è la valutazione complessiva della aderenza (ad esempio sono definiti con buona compliance coloro che aderiscono all’80% del trattamento prescritto e non complianti coloro che aderiscono a meno del 50% del trattamento). Vengono presi in considerazione dagli Autori le variabili associate ad una ridotta aderenza ai trattamenti, suddivise in quattro categorie: caratteristiche demografiche, caratteristiche psicosociali/comportamentali, aspetti clinici, accesso alle terapie. Dall’esame che gli Autori hanno effettuato sulle diverse pubblicazioni in merito, emerge quanto segue: caratteristiche demografiche: l’adesione alle terapie aumenta in generale con l’età, ad eccezione dei soggetti sopra i 75 anni; tale considerazione non può essere applicata ai soggetti HIV positivi, di età più omogenea la frequenza delle visite è minore nelle donne, e migliora quando viene garantita l’assistenza ai bambini nella sede del controllo ambulatoriale; l’adesione alle terapie è ridotta in soggetti con condizioni socio-economiche inferiori, e mancanza di assicurazione (tale considerazione vale per gli USA, dove l’assistenza sanitaria non è gratuita) la popolazione di colore è più frequentemente non aderente alle terapie, indipendentemente dalle condizioni socio-economiche. caratteristiche psicosociali/comportamentali: la presenza di malattia psichiatrica è associata a ridotta adesione alle terapie in una casistica di pazienti con infezione da HIV, i soggetti complianti presentavano meno frequentemente sintomi depressivi dei non-complianti la percezione della malattia e la convinzione di una mancanza di possibili benefici delle terapie sono associate a ridotta compliance; la convinzione, al contrario, che la terapia prolunghi la sopravvivenza è associata a migliore compliance l’isolamento sociale è un fattore che riduce la compliance aspetti clinici: la frequenza di somministrazione giornaliere, la quantità di farmaci sono correlate alla compliance gli effetti collaterali delle terapie sono correlati a ridotta compliance la complessità della somministrazione è anch’essa correlata a ridotta compliance accesso alle terapie: il colloquio con il clinico che prescrive le terapie è fondamentale: il clinico deve insistere sul beneficio delle stesse anche in assenza di sintomi da parte del paziente, deve spiegare bene il nome del farmaco e il meccanismo d'azione, i possibili effetti collaterali e la loro gestione barriere estrinseche al trattamento, quali i costi dei farmaci e l’accesso alle strutture di dispensazione degli stessi, sono fondamentali. Fallimento virologico della terapia con inibitori delle proteasi in una coorte di pazienti con infezione da HIV Lo studio di Fatkenheueur et al. (AIDS 1997: 11:F113-F116) è volto a determinare le frequenza di fallimento virologico in una coorte osservazionale di pazienti con infezione da HIV in Germania. Sono stati inclusi 198 pazienti consecutivamente posti in terapia con inibitori delle proteasi per un totale di 226 trattamenti (83 con saquinavir -SQV- 47 con ritonavir -RIT- e 96 con indinavir -IDV). È stato definita come efficacia virologica la presenza di una riduzione di HIV-RNA > 1.0 log10 copie/ml. Per un’analisi di efficacia principale è stato considerato il livello più basso di HIV-RNA raggiunto tra 1 e 6 mesi dall’inizio di un trattamento comprendente uno degli inibitori delle proteasi sopra elencati. Fallimento virologico secondario è stato definito un incremento di HIV-RNA fino ai valori di baseline o inferiore a 1.0 log10 dal baseline. All’inclusione i pazienti presentavano le seguenti caratteristiche: diagnosi di AIDS: 98 (43%), naive per terapie antiretrovirali: 39 (17%), esposizione precedente ad un totale di non più di due farmaci: 84 (37%), a più di due farmaci: 103 (46%); trattamento precedente con un inibitore delle proteaasi: 53 (23%). Le conte mediane di HIV-RNA all’inizio del trattamento erano 4.7 log10 copie/ml, la mediana delle conte di CD4+: 99/µL. In 89 pazienti si è verificato un fallimento virologico primario, in 11 secondario; un fallimento virologico si è quindi verificato cumulativamente nel 44% dei casi. La frequenza di fallimento è stata: 30% per i pazienti trattati con IDV, 38% per i trattati con RIT e 64% per i trattati con SQV. La percentuale di pazienti con HIV-RNA sotto i limiti di rilevamento della metodica è stata: 27% per SQV, 53% per RIT e 59% per IDVA. Nell’analisi multivariata, fattori indipendenti di rischio di fallimento virologico sono risultati essere: conte di CD4+ all’inizio della terapia (RR 0.997 per ogni aumento delle conte di CD4+), il numero di farmaci antiretrovirali usati in precedenza (1-2 farmaci: RR 2.64 vs naive, > 2 farmaci: RR 2.97 vs naive) e il tipo di inibitore somministrato (RIT 1.24 vs IDV, SQV 4.62 vs IDV). Gli Autori concludono che vi è un’elevata frequenza di fallimento virologico nella coorte di pazienti studiata, e che tale frequenza è correlata al grado di immunodepressione, al numero di farmaci utilizzati in precedenza; il trattamento con saquinavir ha il più elevato numero di insuccessi virologici. Studio Caesar Recentemente si è concluso un importante studio multicentrico con end-points clinici denominato "Caesar". I risultati sono stati presentati in ambito congressuale all' ICAAC (New Orleans, 15-18 settembre 1996) ed al "III International Conference on Drug Therapy in HIV infection" tenutosi a Birmingham, 3-7 novembre 1996. Lo studio è volto alla valutazione dell'efficacia clinica di una terapia di combinazione con zidovudina (ZDV), lamivudina (3TC) e loviride. Sono stati inclusi 1892 pazienti con le seguenti caratteristiche: CD4+ 25-250/µL, età >= 18 anni, naive o già in terapia con ZDV o regimi contenenti ZDV (ZDV + ddI o ZDV + ddC). All'inclusione il 35% dei pazienti presentava conte di CD4+ tra 25 e 100/µL, il 36 % tra 101 e 175/µL ed il 28% tra 176 e 250/µL; il 21% aveva una diagnosi di AIDS. Il disegno dello studio è il seguente: studio multicentrico, multinazionale, randomizzato in doppio cieco. I pazienti sono stati randomizzati a proseguire con il trattamento in corso (in caso di pazienti naive ad iniziare una terapia di combinazione con ZDV + ddI o + ddC) o ad aggiungere 3TC, o ad aggiungere 3TC + loviride. I tre schemi terapeutici sono stati assegnati secondo un rapporto di 1:2:1, e quindi i 2/3 dei pazienti assumevano un regime terapeutico contenente 3TC. La durata del trattamento era di 12 mesi. Gli end-points dello studio erano esclusivamente clinici: progressione a AIDS , o a nuova patologia definente l'AIDS (per i pazienti già AIDS all'inclusione) o decesso. Dopo un follow-up mediano di 12 mesi, progressione ad AIDS o decesso si è verificata in 81/482 pazienti del braccio placebo per 3TC, 80/935 del braccio 3TC e 38/475 del braccio 3TC + loviride (p<0,0001; RR 0,457 ). Decesso si è verificato in 22/482 pazienti del braccio placebo, 22/935 del braccio 3TC e 13/475 del braccio 3TC + loviride (p=0,012; RR 0,472). Non sono emerse differenze significative tra i due regimi contenenti 3TC (con o senza loviride), ma lo studio non era disegnato per evidenziare eventuali differenze tra tali gruppi. Lo studio è quindi stato interrotto per la superiorità clinica dei regimi contenenti 3TC. Sono state programmate ulteriori indagini sulla efficacia immunologica e virologica delle diverse associazioni, in un sottogruppi di pazienti. Le più interessanti innovazioni terapeutiche dell'ultimo anno sono relative agli studi di combinazione con regimi contenenti inibitori delle proteasi. Si vogliono qui di seguito elencare i tre trials clinici più significativi al riguardo, presentati in ambito congressuale nel corso dell'ultimo anno (Conferenza Mondiale di Vancouver). Studio 035 - MSD Lo studio, tuttora in corso, è stato disegnato allo scopo di paragonare tollerabilità, attività antivirale (riduzione della carica virale, incremento delle conte di CD4+) e sviluppo di resistenza dell'associazione triplice indinavir (800 mg tid), zidovudina e lamivudina, rispetto alla monoterapia con indinavir ed alla terapia di associazione zidovudina + lamivudina. Lo studio è multicentrico, randomizzato in doppio cieco. Criteri di inclusione sono: CD4+ 50-400/µL, HIV-RNA plasmatico >= 20000 copie/ml, età > 18 anni, pretrattamento con antiretrovirali in regimi contenenti zidovudina. Sono stati inclusi 96 pazienti; all'inclusione le conte medie di CD4+ erano 174/µL, HIV-RNA medio era 38.890 copie/ml. Tra l'80 ed il 90% dei pazienti in triplice terapia ha mantenuto livelli di HIV-RNA sotto il limite di determinazione della metodica (500 copie/ml) dalla 12 settimana (n=30) alla 48 settimana (n=7), con un decremento medio di 1,74 log alla 24a settimana e di 2,08 log alla 48a. Nel gruppo in monoterapia con indinavir livelli di HIV-RNA < 500 copie/ml si sono evidenziati nel 37-55% dei pazienti alla 12a settimana (n=28) ed alla 48a setimana (n=9); per contro, nessuno dei pazienti in terapia con zidovudina e lamivudina ha mantenuto tali livelli di soppressione virale alla 24a (n=27) ed alla 48a settimana (n=8). Incrementi medi delle conte di CD4+ dal baseline sono stati di 114 e 226 cellule/µL per i pazienti in triplice terapia rispettivamente alla 24a (n=28) e alla 48a settimana (n=7). I pazienti in monoterapia hanno presentato un incremento medio di 105 e 140 cellule/µL alla 24a (n=26) ed alla 44a settimana (n=9); tra i pazienti in duplice terapia l'incremento è stato di 29 cellule alla 24a settimana (n=27) e 46 cellule alla 44a (n=9). Studio NV 14256 - Roche Nello studio promosso dalla Roche sono state confrontate efficacia e tollerabilità dell'associazione saquinavir + zalcitabina (ddC) rispetto alle due monoterapie in pazienti pretrattati con zidovudina. Sono stati inclusi 940 pazienti con conte di CD4+ comprese tra 50 e 300/µL, pretrattati con ZDV da almeno 16 settimane. Gli schemi terapeutici erano i seguenti: ddC 0.75 mg tid, saquinavir 600 mg tid, saquinavir 600 mg + ddC 0.75 mg tid. La durata mediana del follow-up è stata di 74 settimane. Gli end-points erano: comparsa di AIDS e decesso. La terapia di combinazione saquinavir + ddC ha ottenuto una riduzione del rischio di progressione o decesso del 53% rispetto alle monoterapie: 46/308 pazienti in duplice terapia ha presentato decesso o AIDS vs 85/314 in terapia con ddC e 77/318 in terapia con saquinavir. (p=0,0002). L'efficacia della combinazione è stata evidente anche in termini di riduzione del rischio di morte (72%; p=0,002) , senza differenze tra i farmaci utilizzati in monoterapia. Studio M94 - 247 - Abbott Nello studio Abbott i pazienti sono stati randomizzati a ricevere o meno ritonavir, 600 mg bid, in aggiunta alla terapia standard. I pazienti erano gravemente immunodepressi, con conte di CD4+ mediane 21/µL all'inclusione. L'aggiunta di ritonavir si è rivelata efficace nel ridurre la progressione ad AIDS (111/543 vs 202/547 del gruppo placebo dopo una mediana di follow-up di 230 giorni; p<0,001; RR 0,51) e sulla sopravvivenza (dopo 380 giorni 68 decessi nel gruppo ritonavir vs 104 decessi nel gruppo placebo; p=0,005; RR 0,644). L'incremento medio delle conte di CD4+ è stato di 40 cellule/µL, la riduzione media di HIV-RNA di 1,35 log. Gli effetti collaterali principali correlati a ritonavir sono stati intolleranza gastrointestinale.