Indice specialistico Infettivologia
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Quantificazione

MINISTERO DELLA SANITÀ -
ISTITUTO SUPERIORE DI SANITÀ
COMMISSIONE NAZIONALE AIDS

Novembre 1996

2. Strategie terapeutiche attuali per il trattamento dell'infezione da HIV dell'adulto

Sulla base dei risultati di studi clinici controllati ma anche sulla base delle nuove acquisizioni patogenetiche, sono stati identificati punti di sostanziale convergenza, a livello internazionale, su quando e come iniziare il trattamento delle persone con infezione da HIV, e su quando e come eventualmente modificarlo.
Questi elementi sono di seguito illustrati per quanto riguarda l'infezione da HIV dell'adulto, mentre si rimanda a successivi specifici documenti per la trattazione della strategia terapeutica ottimale di particolari situazioni cliniche, quali:
  1. il trattamento dell'infezione da HIV in età pediatrica;
  2. la prevenzione della trasmissione materno-fetale;
  3. la profilassi post-esposizione.
A. QUANDO INIZIARE IL TRATTAMENTO ANTIRETROVIRALE

Il problema dell'individuazione del momento ideale per iniziare la terapia antiretrovirale è fondato sulla necessità di individuare, per ogni singolo paziente, il giusto equilibrio tra il trattare "troppo presto" (con la possibilità di esaurire nel tempo le successive opzioni terapeutiche, oltre ad introdurre una potenziale riduzione nella qualità della vita) e il trattare "troppo tardi" (quando il sistema immunitario abbia già subito danni notevoli e la risposta virologica è minore).
I punti di sostanziale convergenza sono i seguenti:
A.1. I risultati di studi clinici controllati hanno dimostrato che possono trarre beneficio clinico dalla terapia antiretrovirale di combinazione:
  • I pazienti sintomatici (gruppo B e C della classificazione CDC);
  • I pazienti asintomatici con linfociti CD4 < 500/mm³. Alcuni esperti ritengono che la decisione di trattare i pazienti asintomatici con livelli di linfociti CD4 > 300-350/mm³, debba tuttora essere considerata caso per caso, attraverso l'analisi di elementi aggiuntivi quali il livello di replicazione virale o la velocità di decremento dei linfociti CD4 (v. oltre, Tab. 1).
A.2. Per i pazienti asintomatici con livelli di linfociti CD4 > 500 mm³, per i quali non si dispone di studi clinici controllati che dimostrino i benefici a lungo termine, l'opportunità di iniziare o meno un trattamento antiretrovirale si basa su considerazioni patogenetiche, sulla dimostrazione della correlazione tra replicazione di HIV e progressione della malattia e sui risultati di studi sperimentali basati su marker di laboratorio. Questi elementi fanno ritenere che possa essere ragionevole l'inizio della terapia antiretrovirale, anche nel paziente asintomatico, indipendentemente dal livello di base dei linfociti CD4, quando sussistano segni di notevole attività dell'infezione, valutati in funzione della velocità di decremento dei linfociti CD4 e della quantità di copie di HIV-RNA plasmatico (Cfr. Tab. 1 e Tab. 4).
Per quanto riguarda quest'ultimo parametro, viene proposto il seguente schema indicativo:
  • HIV-RNA > 30.000 copie/ml: in questi casi, l'inizio della terapia può essere raccomandato, indipendentemente dai livelli di linfociti CD4+;
  • HIV-RNA 10.000-30.000 copie/ml: l'inizio della terapia può essere preso in considerazione se coesistono segni di rapido decadimento immunologico (bassi livelli di CD4 o declino dei CD4 > 25% in tre mesi);
  • HIV-RNA < 10.000 copie/ml: l'inizio della terapia antiretrovirale può essere dilazionato, ma il paziente andrà rivalutato periodicamente, in funzione del livello dei CD4 (ogni 6 mesi se CD4 >500; se CD4 < 500 con frequenza relativamente maggiore).
B. TRATTAMENTO DELL'INFEZIONE PRIMARIA ACUTA

Numerosi dati sperimentali suggeriscono che l'elevatissimo livello di replicazione virale associato con l'infezione primaria costituisca un elemento determinante nella patogenesi della malattia da HIV, e che il "set-point" plasmatico di HIV-RNA raggiunto nel singolo paziente alla fine di questa fase sia predittivo della successiva evoluzione clinica.

Anche in assenza di dati che mostrino in modo certo che il trattamento antiretrovirale dell'infezione primaria è in grado di modificare nel lungo periodo la storia naturale della malattia, le conoscenze sulla patogenesi dell'infezione da HIV fanno supporre che questa eventualità sia estremamente probabile. L'opzione pił valida dal punto di vista scientifico per i pazienti con infezione acuta sintomatica o con recente sieroconversione, sarebbe quella di partecipare ad uno studio clinico randomizzato. In alternativa, ove questo non sia possibile, può essere proposto al paziente un trattamento antiretrovirale, che dovrebbe essere effettuato con combinazioni di almeno due analoghi nucleosidici (con la possibilità di includere anche un potente inibitore della proteasi).

Il trattamento dovrebbe essere proseguito per almeno 6-12 mesi.
Successivamente, la decisione se continuare o meno la terapia dovrà essere presa, in accordo con il paziente, sulla base di elementi di valutazione che dovranno includere le variazioni osservate del livello di linfociti CD4+ e dell'HIV-RNA plasmatico, oltre che elementi relativi a tossicità, tollerabilità ed accettabilità della terapia da parte del paziente.


C. SCELTA DELLE COMBINAZIONI

C. 1. Terapia iniziale
Malgrado siano in corso studi sperimentali sull'uso di strategie molto "aggressive" anche in pazienti in fase precoce, in mancanza di dati certi su efficacia e tossicità a lungo termine e in attesa della disponibilità di ulteriori opzioni farmacologiche in caso di insuccesso terapeutico, la strategia pił opportuna al momento attuale sembra essere quella di "calibrare" l'aggressività dell'intervento terapeutico in funzione del rischio di progressione dell'infezione.
Questo livello può essere oggi stabilito in modo attendibile attraverso l'analisi congiunta della situazione clinica, del numero assoluto dei linfociti CD4+ (e del loro decremento in funzione del tempo) e della determinazione del numero di copie di HIV-RNA nel plasma.
A titolo puramente indicativo, può essere definito come a rischio elevato di progressione un paziente che presenti un livello di linfociti CD4 inferiore a 300/mm³ con elevata velocità di decremento dei linfociti CD4 (>25% del livello iniziale, in 3 mesi) o con livelli di RNA plasmatico superiori a 30.000 copie/ml (Tab. 2).
In ogni caso, qualunque sia il rischio di progressione dell'infezione, è certo che, presa la decisione di iniziare la terapia, questa debba essere attuata con almeno una combinazione di due analoghi nucleosidici. Per quanto riguarda la scelta delle combinazioni di analoghi nucleosidici, dati di efficacia e tollerabilità, ottenuti in studi controllati basati su end-point clinici, sono disponibili per le seguenti combinazioni: AZT/ddI, AZT/ddC, AZT/3TC, mentre dati limitati ad una notevole attività antivirale in vivo ed alla tollerabilità sono disponibili per le combinazioni: ddI/d4T e d4T/3TC.
La valutazione sulla opportunità di iniziare comunque con combinazioni di due analoghi si basa sui dati di potenza antivirale, malgrado che in uno studio clinico controllato su pazienti non avanzati (200-500 CD4), ddI abbia mostrato attività clinica comparabile a quella di combinazioni di due analoghi.
Va segnalato che sono attualmente in corso di valutazione clinica altri inibitori nucleosidici della transcriptasi inversa (1592U89) e che sono in corso di registrazione negli Stati Uniti alcuni inibitori non nucleosidici della transcriptasi inversa (NNRTI) (nevirapina, delavirdina, loviride) che potrebbero, in un futuro prossimo, affiancare gli inibitori già disponibili e conseguentemente ampliare le opzioni terapeutiche.
In attesa dei risultati dei numerosi studi controllati in corso, l'impiego di combinazioni pił potenti che includano un inibitore della proteasi (in combinazione con uno o due inibitori della transcriptasi inversa) deve essere preso in considerazione solo per i pazienti con infezione in fase relativamente avanzata, graduando la potenza della combinazione sull'andamento dei parametri clinici immunologici e virologici (Tab. 2).
Gli inibitori della proteasi attualmente disponibili (indinavir, ritonavir, saquinavir) sono tutti dotati di estrema potenza antivirale in vitro.
Tuttavia essi differiscono per:
  1. caratteristiche farmacocinetiche e di interazione farmacologica;
  2. potenza antivirale in vivo;
  3. profili di induzione di resistenza;
  4. caratteristiche di tossicità e tollerabilità.
La scelta dell'inibitore della proteasi da utilizzare nel singolo paziente dovrà tenere conto dell'insieme di questi elementi, privilegiando l'uno o l'altro in funzione del livello di progressione del paziente e degli altri parametri che necessariamente devono guidare ogni scelta terapeutica (tollerabilità, compliance, ecc.). Sarà anche necessario tenere ben presente la possibilità di interazioni farmacocinetiche rilevanti tra inibitori della proteasi ed altri farmaci di comune impiego nel paziente con infezione da HIV, a causa del comune meccanismo di metabolizzazione a livello intestinale ed epatico (citocromo p450) (Cfr. Allegato 2).
Per quanto riguarda le modalità di impiego in combinazione degli inibitori, i risultati degli studi clinici controllati hanno mostrato come gli effetti pił rilevanti siano stati ottenuti con combinazioni di tre farmaci (un inibitore della proteasi e due inibitori della transcriptasi inversa). Risultati significativi sul piano clinico e/o virologico sono stati anche osservati con combinazioni di due farmaci (un inibitore della proteasi e un inibitore della transcriptasi inversa). Solo transitori, invece, sono stati i benefici osservati con l'uso in monoterapia, soprattutto a causa della rapida emergenza di ceppi resistenti.
Sono attualmente in corso di valutazione clinica altri inibitori della proteasi (nelfinavir: VX-478), che potrebbero, in un futuro prossimo, affiancare quelli già disponibili e conseguentemente ampliare le opzioni terapeutiche.
Si raccomanda comunque che vengano effettuate esclusivamente combinazioni tra inibitori della proteasi e analoghi nucleosidici di cui siano note e documentate le caratteristiche di tollerabilità e tossicità.

A causa della possibile emergenza di resistenze crociate tra alcuni degli inibitori disponibili, va tenuto presente che non tutti i composti potranno essere utilizzati in modo sequenziale. Questo elemento andrà valutato nel decidere come iniziare la terapia che includa inibitori della proteasi.
Per quanto riguarda il teorico uso in combinazione di due inibitori delle proteasi, va segnalato che sono stati condotti soltanto studi su numeri limitati di pazienti; questi studi hanno evidenziato la possibilità di complesse interazioni farmacologiche che, al momento, ne limitano l'impiego all'interno di studi controllati.
Va anche ricordato che, a causa della complessità dei futuri trattamenti farmacologici, e soprattutto per facilitare l'aderenza del paziente al regime terapeutico prescritto (elemento indispensabile di efficacia per quanto riguarda la terapia con inibitori della proteasi) ogni scelta terapeutica dovrà essere discussa e illustrata al paziente in modo approfondito. Soprattutto per le terapie che includano un inibitore della proteasi, si richiama l'attenzione sull'importanza della "compliance" al trattamento prescritto. È stato infatti dimostrato che interruzioni saltuarie dell'assunzione dei farmaci o l'assunzione di dosi sub-ottimali possono accelerare l'emergenza delle resistenze.
In linea generale, l'impiego di nuovi farmaci in situazioni cliniche per le quali siano meno note le caratteristiche di efficacia (ad esempio, l'impiego di inibitori delle proteasi in pazienti in fasi meno avanzate di infezione) dovrà essere effettuato nell'ambito di studi clinici controllati.
Per quanto riguarda invece la terapia corrente, tutti i pazienti (afferenti ai Centri Clinici autorizzati a livello Regionale) che inizino un trattamento che includa l'uso di un inibitore delle proteasi dovranno essere inseriti, in modo codificato e anonimo, nel Registro Nazionale dei Pazienti in Trattamento con Inibitori delle Proteasi.
Il Registro, coordinato dall' Istituto Superiore di Sanità, avrà l'obiettivo di raccogliere informazioni cliniche sulle modalità di trattamento con questa classe di farmaci, sulle reazioni avverse possibilmente associate con il loro uso allargato, sull'impatto delle nuove terapie sulla storia naturale della malattia e sulla valutazione costo-efficacia e costo-beneficio.

C.2. - Terapia successiva alla comparsa di tossicità o di "fallimento" terapeutico.

a) L'insorgenza di tossicità; ed effetti collaterali gravi o di gravi fenomeni di intolleranza dovrà comportare la sostituzione, all'interno della combinazione prescelta, del farmaco responsabile dell'effetto tossico o non più tollerato, tenendo tuttavia presente che alcune delle opzioni alternative oggi disponibili presentano lo stesso profilo di tossicità.
b) L'insuccesso terapeutico può essere definito:
  • su base clinica (emergenza di una nuova infezione opportunistica), anche se è evidente che, in futuro, aggiustamenti terapeutici dovranno essere effettuati prima di questa evenienza, sulla base del monitoraggio dei parametri immunologici e virologici.
  • in base alla mancata risposta in termini di decremento significativo dell' HIV-RNA o di aumento dei linfociti CD4 (anche se bisogna tenere presente la possibilità di una dissociazione dell'andamento dei parametri immunologici e virologici; soprattutto nei pazienti in fase molto avanzata, malgrado una buona soppressione della replicazione virale non è possibile ottenere un sufficiente recupero in termini di linfociti CD4);
  • in base alla rapida risalita dell'HIV-RNA dal punto più basso verso i livelli iniziali (risalita > 0.5 - 0.8 log10);
  • in base ad un progressivo e costante decremento dei linfociti CD4+.
In tutti questi casi, tenendo presente che il tipo e la quantità di farmaci impiegati nel trattamento precedente e l'evenienza di resistenze crociate condizionano e limitano le opzioni successive, potranno essere seguite le seguenti indicazioni di massima (cfr. anche Tab.3):
  • per i pazienti in fase "relativamente" meno avanzata (CD4 tuttora >300/mm³) potrà essere tentato, sulla base delle opzioni disponibili e monitorizzando strettamente la risposta virologica, il passaggio ad una nuova combinazione di analoghi nucleosidici (tenendo però presente i caratteristici profili di resistenza ai diversi farmaci e le possibili sinergie di azione);
  • per i pazienti con linfociti CD4 <300/mm³, soprattutto in presenza di un rapido declino della situazione immunologica e di un aumento significativo della carica virale plasmatica (come definiti sopra), dovrà essere preso in considerazione il passaggio ad una nuova combinazione che include a un inibitore delle proteasi.
    Quando possibile, gli inibitori della proteasi non dovrebbero essere "aggiunti" alla terapia precedente, ma andrebbero usati in associazione con almeno un analogo nucleosidico non usato in precedenza dal paziente.
C.3. Pazienti in trattamento con regimi terapeutici insoddisfacenti per quanto riguarda l'attività antivirale.

Per i pazienti che siano tuttora in trattamento con un regime terapeutico insufficiente dal punto di vista clinico e dell'attività antivirale (com'è il caso, in generale, dalla monoterapia con analoghi nucleosidici), anche indipendentemente da segni evidenti di progressione clinica, immunologica o virologica, dovrà essere attuato:
  1. per i pazienti tuttora in fase meno avanzata, il passaggio ad una combinazione di analoghi nucleosidici;
  2. per i pazienti in fase più avanzata, l'impegno di un inibitore delle proteasi in associazione con almeno uno o due analoghi nucleosidici (possibilmente non usati in precedenza dal paziente) (Tab.3).
Anche in questo caso, si raccomanda che vengano prescritte esclusivamente combinazioni tra inibitori della proteasi e analoghi nucleosidici di cui siano note e documentate le caratteristiche di tollerabilità e tossicità.