| Indice specialistico | Infettivologia |
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Aggiornamento Febbraio 1998 Questa pagina contiene: 
Modificazione dell'incidenza di malattie
Impatto degli inibitori
Carica Virale Plasmatica
CVP Studio Mellors '95
CVP Studio Mellors '96
CVP Studio O' Brien '96
CVP Studio MS Saag '96
Carica Cerebrospinale |
Clinica Gli inibitori delle proteasi sono entrati in commercio in Italia nel gennaio 1997 ma erano già disponibili in diversi Paesi in Europa e negli Stati Uniti a partire dalla fine 1995-inizio 1996. A due anni dal loro utilizzo, in combinazione con due analoghi nucleosidici, sono disponibili i primi dati di coorte che studiano l’impatto nella pratica clinica di tali terapie. Segnaliamo qui in particolare due lavori, entrambi di ricercatori europei, che valutano la modificazione delle patologie definenti AIDS e la modificazione dei costi relativi alla gestione dei pazienti HIV-positivi. Modificazione dell'incidenza di malattie infettive definenti AIDS nell'era della terapia antiretrovirale di combinazione 
Lo studio di Brodt et al. (AIDS 1997; 11: 1731-1738) prende in esame l’incidenza delle patologie definenti AIDS (ADE) tra il 1992 ed il 1996 nella coorte di omosessuali HIV-positivi di Francofort. Sono stati inclusi nello studio solo i soggetti che al baseline presentavano conte di CD4+ < 200/µL di cui era disponibile un follow-up di almeno 6 mesi. I 1003 pazienti inclusi sono stati suddivisi in base all’anno di comparsa della prima determinazione di conte di CD4+ < 200/µL: 402 pazienti nel 1992, 468 nel 1993, 455 nel 1994, 496 nel 1995 e 511 nel 1996; la frequenza di ADE è stata analizzata in relazione all’anno di comparsa e alla terapia antiretrovirale effettuata in precedenza dai pazienti (nessuna, monoterapia con AZT, due analoghi nuclosidici, terapia triplice comprendente un inibitore delle proteasi). La percentuale di pazienti in terapia antiretrovirale era 63% nel 1992 e 92% nel 1996. La percentuale di pazienti in triplice terapia era del 2,4% nel 1994, 10,1% nel 1995 e 44,4% nel 1996. Si è assistito ad una diminuzione dell’incidenza annua per PCP, sarcoma di Kaposi, malattia da CMV, PML, ADC, Wasting Syndrome e linfoma non-Hodgkin. L’incidenza complessiva di ADE è gradualmente diminuita da 143,5 ADE nel 1992 a 38,3 ADE nel 1996. I decessi da ADE sono anch’essi diminuiti da 25,7 casi nel 1992 a 12,9 casi nel 1996. Gli Autori concludono affermando che il frequente uso della terapia antiretrovirale di combinazione è correlata ad una modificazione della storia naturale dei pazienti HIV-positivi, con riduzione della morbidità e della mortalità. Impatto degli inibitori delle proteasi sugli eventi definenti AIDS (ADE) e sulle ospedalizzazioni in 10 centri di riferimento in Francia
Lo studio di Mouton et al. (AIDS 1997; 11: F101-F105) è uno studio osservazionale in 10 centri di riferimento AIDS in Francia allo scopo di valutare l’impatto clinico e le conseguenze economiche dell’uso di inibitori delle proteasi per il trattamento dell’infezione da HIV. Sono stati raccolti i dati relativi a 7749 pazienti dal settembre 1995 all’ottobre 1996: numero di pazienti in terapia con inibitori delle proteasi, numero di ADE, numero di ospedalizzazioni, numero di giorni di ospedalizzazione, numero di visite ambulatoriali e numero di decessi. Il periodo considerato è stato suddiviso in: settembre-ottobre 1995 (inibitori delle proteasi disponibili solo in casi selezionati) e settembre-ottobre 1996 (inibitori delle proteasi disponibili diffusamente). Nel periodo settembre-ottobre 1996 si è assistito ad una riduzione del 35,4% dei ADE, del 45,7% di decessi, del 35% dei giorni di ospedalizzazione e del 23,2% del costo totale delle ospedalizzazioni e delle visite ambulatoriali rispetto all’analogo periodo dell’anno precedente. Sono invece aumentati il numero delle visite ambulatoriali del 14,6% ed il costo per antiretrovirali del 115,9% ; il costo totale mensile per singolo paziente è equiparabile nei due periodi considerati: 742 US dollari e 753 US dollari. Gli Autori concludono che l’introduzione degli inibitori delle proteasi nella realtà clinica dei centri francesi ha comportato una riduzione degli eventi clinici AIDS-correlati, un incremento dei costi sanitari relativi alle terapie ma una riduzione del periodo di ospedalizzazione e dei costi relativi; tali informazioni sono di indubbio valore nella programmazione della spesa sanitaria. Carica Virale Plasmatica
La determinazione della carica virale plasmatica (tramite branched-DNA o RT-PCR) si è dimostrata una metodica di fondamentale importanza a fini prognostici e clinico-terapeutici. La prima segnalazione sull'importanza di tale marker viene da JW Mellors (Ann Intern Med 1995; 122:573-579) nel 1995. CVP Studio Mellors '95
L'Autore ha studiato una casistica di 62 omosessuali sieroconvertiti sottoposti ogni 6 mesi a controlli. 18/62 hanno sviluppato AIDS, 21 hanno presentato declino significativo delle conte di CD4+ senza AIDS e 23 hanno una situazione clinico-immunologica stabile. La casistica è stata suddivisa sulla base della determinazione di HIV-RNA in 4 gruppi: 1)HIV-RNA a titolo >10000 copie/ml in tutti i campioni testati; 2) HIV-RNA a titolo >10000 copie/ml in >= 50% dei campioni testati; 3) HIV-RNA a titolo >10000 copie/ml in <= 50% dei campioni testati; 4) HIV-RNA sempre <10000 copie/ml. La presenza di HIV-RNA in tutti o > 50% dei campioni era strettamente correlata alla comparsa di AIDS ( 16 dei 18 pazienti) e a declino delle conte di CD4+ (13 dei 21 pazienti) rispetto ai pazienti con CD4+ stabili (4 di 23; p<0,0001). Per contro, HIV-RNA <10000 copie/ml era associato a conte stabili di CD4+ (19 di 23 pazienti) e a minor rischio di AIDS o declino delle conte di CD4+ (10 dei 39 pazienti; p< 0,001). CVP Studio Mellors '96
In un successivo lavoro (Science 1996; 272, 1167-1170) , Mellors ha correlato la determinazione di HIV-RNA plasmatico all'evoluzione clinica in 180 soggetti HIV-positivi seguiti per più di 10 anni. Il rischio di sviluppo di AIDS e di decesso era strettamente correlato alla carica virale all'inizio dello studio per tutti i soggetti, inclusi quelli con conte di CD4+ nella norma. L'Autore ha effettuato delle curve di Kaplan Meier su sopravvivenza e su sopravvivenza libera da malattia diversificate sulla base della quantità di HIV-RNA all'inizio dello studio: <= 4530 copie/ml, 4531-13020 copie/ml, 13021-38270 copie/ml e >= 38271 copie/ml. La progressione ad AIDS dopo 5 anni era rispettivamente dell' 8, 26, 49, 62%. Il tempo mediano di sviluppo di AIDS era rispettivamente di > 10, 7.7, 5.3, 3.5 anni. L'Autore ha anche dimostrato che le conte di CD4+ e la carica virale hanno un effetto indipendente sulla sopravvivenza e che la carica virale plasmatica è maggiormente predittiva delle conte di CD4+. Lavori di altri Autori hanno dimostrato l'importanza della misurazione della carica virale plasmatica nel monitoraggio della terapia antiretrovirale. CVP Studio O'Brien '96
In particolare, O'Brien (N Engl J Med 1996; 334: 426-431) ha analizzato i dati relativi ad un trial clinico che prevedeva la somministrazione immediata o differita (alla comparsa di AIDS o di CD4+ <200/µL) di zidovudina. 34/129 pazienti del primo gruppo vs 57/141 del secondo sono progrediti ad AIDS (p=0.03). La progressione ad AIDS correlava con le conte basali di CD4+ (p=0,001) e con la carica virale plasmatica (p<0.001) ma non con i livelli basali di beta-2 microglobulina (p=0,14). Un decremento di almeno il 75% della carica virale plasmatica nei primi 6 mesi di terapia rendeva conto del 59% dell'efficacia, definita come assenza di progressione ad AIDS. Un decremento del 75% della carica virale ed un contemporaneo incremento del 10% delle conte di CD4+ rendeva conto del 79% dell'efficacia del trattamento. Gli Autori concludevano che le modificazioni della carica virale e delle conte di CD4+ in corso di trattamento possono essere utilizzate come markers surrogati dell'efficacia clinica della terapia. CVP Studio MS Saag '96
In un recente lavoro di MS Saag (Nature Medicine 1996; 2: 625-629) sono stati effettuati confronti tra le diverse metodiche di determinazione della carica virale plasmatica e sono state redatte delle linee-guida all'utilizzo di tale marker. Le tre metodiche a disposizione per la determinazione della carica virale plasmatica di HIV (branched-DNA, RT-PCR e NASBA) hanno una scarsa variabilità intra-campioni e sono strettamente paragonabili. Una variazione > 0,5 log (cioè maggiore di 3 volte) riflette modificazioni biologiche rilevanti del livello di replicazione virale. Gli Autori riassumono i diversi studi sul valore predittivo di evoluzione clinica della carica virale plasmatica e delle variazioni della stessa nonchè sulle modificazioni della carica virale in corso di diversi regimi di terapia antiretrovirale. Vengono quindi segnalati valori di HIV-RNA plasmatico, indicativi per l'inizio del trattamento antiretrovirale o per una modifica del regime terapeutico che vengono qui riportati. Inizio terapia antiretrovirale: -HIV-RNA > 5.000-10.000 copie/ml in associazione a conte di CD4+/stadio clinico indicativi di progressione -HIV-RNA > 3.0000-50.000 copie/ml indipendentemente dai CD4+/clinica Obiettivo da raggiungere col trattamento: -HIV-RNA non determinabile; accettabile una carica < 5.000 copie/ml Decremento minimo indicativo di attività antivirale: > 0,5 log di riduzione Modificazioni indicative di fallimento della terapia: ritorno (o tra 0,3 e 0,5 log) ai valori pre-trattamento Frequenza di monitoraggio della carica virale: -al baseline: 2 determinazioni a distanza di 2 settimane -ogni 3-4 mesi, insieme ai CD4+ -3-4 settimane dopo l'inizio/cambio della terapia Carica Cerebrospinale
La quantità di HIV-RNA nel liquido cerebrospinale (LCS) è stata recentemente correlata alla presenza di AIDS-dementia complex ed alla presenza di lesioni HIV-correlate. Colombo et al. (X Convegno Nazionale AIDS e sindromi correlate; Milano 21-23 novembre 1996; 045) hanno studiato 10 soggetti con diagnosi di ADC e 15 controlli con AIDS senza ADC. La quantità di HIV-RNA nel CSF era superiore nei pazienti con ADC rispetto ai controlli (mediana: 36.906 vs 2660 copie/ml; p=0.02). Altri Autori, Cinque et al. (X Convegno Nazionale AIDS e sindromi correlate; Milano 21-23 novembre 1996; 044) hanno studiato 53 pazienti di cui era disponibile riscontro autoptico e un campione di CSF nei 2 mesi precedenti il decesso, con e senza lesioni cerebrali da HIV. Gli Autori hanno riscontrato una correlazione tra carica virale nel CSF e presenza di lesioni HIV-correlate (mediana 146.779 vs 2844 copie/ml). Da entrambi gli studi emerge quindi un possibile ruolo diagnostico della determinazione di HIV-RNA nel CSF in pazienti con ADC. |