Indice specialistico

Questa pagina contiene: I trattamenti    topici I corticosteroidi Fototerapia Il tazarotene Fotochemio-    terapia I chitostatici La ciclosporina L'acido fumarico Terapia Il trattamento della psoriasi: tradizione ed innovazione Aldo F. Finzi e Giovanni Luigi Capella Istituto di Dermatologia dell' Università di Milano e Ospedale Maggiore di Milano IRCCS, Milano Il trattamento della psoriasi, tradizionalmente basato sull’applicazione di rimedi topici, è stato arricchito negli ultimi vent’anni da possibilità terapeutiche sistemiche, destinate specialmente alle forme gravi e/o resistenti, e, recentemente, anche da farmaci per uso topico basati su principi innovativi. Questa rassegna si propone di fare sinteticamente il punto sullo "stato dell’arte" in questo fondamentale settore della terapia dermatologica, ma anche di fornire indicazioni riguardanti i futuri sviluppi, che promettono di essere davvero significativi. I trattamenti topici I trattamenti topici, tradizionali ed innovativi, sono sintetizzati nella tabella 1. Sono conosciutissimi e, in considerazione del fatto che questo sito è accessibile esclusivamente ad una platea di competenti, ci limiteremo a brevi commenti. Tra i cheratolitici spiccano i derivati dell’acido salicilico: l’impiego di queste molecole è irrinunciabile perché è irrinunciabile la finalità a cui esso è rivolto: il decapaggio delle lesioni costituisce infatti una fase fondamentale del trattamento. La rimozione delle squame prepara la lesione psoriasica alla successiva applicazione di altri trattamenti topici più specifici che altrimenti risulterebbero meno attivi per l’azione "schermante" della cortina ipercheratosica. I cheratolitici contribuiscono all’idratazione locale delle aree colpite, migliorandone le caratteristiche biomeccaniche e prevenendo la formazione di ragadi in sedi particolarmente sollecitate (palme, polpastrelli, regione calcaneale). Non va naturalmente taciuto l’aspetto psicologico del decapaggio, che viene vissuto come una liberazione nei pazienti in cui la malattia si caratterizza per una desquamazione profusa e grossolana. Altre molecole cheratolitiche sono l’urea, solitamente indicata per lesioni meno appariscenti o per consolidare i risultati ottenuti con cheratolitici più aggressivi, il glicole propilenico (utile nel caso di marcata xerosi cutanea, come le cheratolisi esfoliative) e i derivati degli alfa-idrossiacidi (acido lattico, acido glicolico): alcune di queste preparazioni danno buone prove in sedi "difficili" come le piante dei piedi, ma bisogna ricordare che si tratta di principi attivi irritanti, che potrebbero innescare indesiderati processi di koebnerizzazione. Posologia. A seconda delle necessità e della tollerabilità, i cheratolitici possono essere applicati 1-2 volte al giorno. La monoapplicazione sarà preferita quando il trattamento decappante è previsto in associazione con altri principi attivi (ad es. mattino: unguento salicilico, sera: corticosteroide), o quando il cheratolitico è particolarmente aggressivo (azione esfoliante dell’acido glicolico). Nel consolidamento e per le lesioni minori, le creme e le emulsioni all’urea potranno essere applicate anche più volte al giorno. Altra terapia onorata dal tempo, i catrami costituiscono attualmente oggetto di "riscoperta" da parte del dermatologo pratico, e ciò per svariati motivi: innanzitutto, la loro economicità, che ne fa un trattamento caratterizzato da un ragionevole rapporto tra efficacia e costo nelle forme minori e localizzate della malattia. E poi la disponibilità di formulazioni purificate meno sgradevoli dal punto di vista cosmetico (ma anche meno efficaci del classico coaltar) nonché la progressiva presa di coscienza, da parte del clinico, dei risultati della ricerca biochimica degli ultimi vent’anni, attestanti ben altri effetti che la semplice azione "riducente" tradizionalmente riportata in tutti i testi (ma mai chiaramente dimostrata), quali la soppressione della sintesi del DNA cheratinocitario, la riduzione dei recettori per IL2, l’azione sulle cellule di Langerhans. L’azione del catrame è lenta, il che implica che il tempo di contatto deve essere protratto per molte ore. Inoltre, le sue proprietà terapeutiche intrinseche sono ridotte, e per questo è opportuno associarne l’uso all’esposizione all’ultravioletto (vedi oltre). Posologia. In generale, basterà un’applicazione al giorno, eventualmente completata dall’applicazione di un principio attivo complementare. Anche il ditranolo viene attualmente riproposto per il trattamento topico della psoriasi. La sua azione si basa sull’inibizione della proliferazione cellulare attraverso il legame della molecola attiva con il DNA cellulare. Il ditranolo inibisce inoltre la respirazione cellulare mitocondriale e penetra rapidamente nella cute psoriasica. Il ditranolo è tuttavia irritante e, siccome macchia di un bruno-giallastro indelebile la biancheria, non è mai stato molto apprezzato dai pazienti. È necessario iniziare con basse concentrazioni (0.1-0.25%) e salire progressivamente fino all’1-3%. Una valida modalità applicativa, che sovente risparmia gli effetti collaterali irritativi al paziente, è rappresentata dalla short contact therapy (SCT), nella quale il ditranolo ad alta concentrazione viene lasciato a contatto con la cute per un tempo non superiore a 30 minuti. Segue la rimozione del principio attivo con sapone liquido a pH acido. Anche il ditranolo può essere vantaggiosamente associato all’esposizione UVB. Posologia. Un’applicazione al giorno, con tempo di posa variabile (< 30' SCT, tutta la notte a basse [< 0.5%] concentrazioni). I corticosteroidi topici I corticosteroidi topici, pur essendo in uso clinico da quasi cinquant’anni, debbono essere usati con prudenza. Si tratta di molecole in grado di agire su tutti i settori dell’immunità (linfociti T e B, macrofagi), sulla proliferazione cellulare (azione antimitotica), sull’infiammazione. Eppure la loro efficacia in terapia cronica è discutibile e gli effetti collaterali, locali o da assorbimento sistemico (specialmente se l’area trattata è molto estesa, o nei pazienti pediatrici), possono essere notevoli. Pertanto sarà opportuno riservare i corticosteroidi potenti (fluorurati) alle forme acute della malattia e per brevi periodi. Si passerà poi a molecole meno attive ma più tollerate per il consolidamento. Al fine di evitare la perdita di efficacia di una molecola (fenomeno della tachifilassi), è bene istituire un regime di "rotazione" tra diversi preparati di eguale classe, oppure sospendere periodicamente l’applicazione di cortisonici per brevi periodi (1-2 settimane). La sospensione degli steroidi topici deve sempre essere progressiva, al fine di evitare pericolosi rebounds della psoriasi. Posologia. Una-due applicazioni al giorno, a seconda della potenza e della cinetica locale dello steroide usato, e degli eventuali altri topici (catrami, cheratolitici, ditranolo) previsti. Nel caso del ditranolo, se questo si dimostra irritante, è utile l’applicazione contemporanea di clobetasolo propionato. La fototerapia La fototerapia rappresenta un presidio molto efficace nelle forme di gravità media. Purtroppo essa presenta anche inconvenienti logistici non trascurabili: i centri sono pochi e sovente oberati, ed il trattamento richiede almeno tre sedute alla settimana. La modalità più semplice e classica si fonda sull’impiego di lampade eroganti frequenze nello spettro UVA ed UVB (terapia "RUV", ossia "raggi ultravioletti"), ma in realtà la massima attività terapeutica nei confronti della psoriasi si ottiene per lunghezze d’onda comprese tra 300 e 305 nm, quindi in pieno spettro UVB. La fototerapia selettiva (SUP) e la fototerapia UVB "a banda stretta" impiegano lampade caratterizzate da particolari spettri di emissione, i quali rispettivamente escludono l’UVB più corto o si limitano all’UVB intermedio. Queste limitazioni sono finalizzate ad evitare l’esposizione del paziente a quelle lunghezze d’onda UV notoriamente implicate nell’insorgenza di neoplasie epiteliali e di melanoma. La fototerapia può risultare più pratica se il paziente ha la possibilità di esporsi all’UV naturale (ma sono chiare le limitazioni geografiche e/o stagionali di questa impostazione) o se si munisce di una lampada per uso casalingo. In ogni caso è da proscrivere il ricorso empirico ai "saloni di bellezza", per l’impossibilità di ottenere dosimetrie adeguate e per il fatto che le lampade che vi vengono impiegate spesso emettono nelle bande sfavorevoli per motivi di usura. Posologia. Da una a quattro sedute per settimana, a seconda della risposta clinica, del tipo di paziente e delle disponibilità logistiche ed organizzative. La dose somministrabile per seduta deve essere stabilita in base ai risultati del fototest preliminare e della risposta clinica dopo ogni seduta. L’introduzione del calcipotriolo (disponibile in Italia dal 1993) costituisce una pietra miliare nel rinnovamento del trattamento topico della psoriasi. È un derivato della vitamina D, caratterizzato eminentemente da un’azione sul processo differenziativo dei cheratinociti, ma anche da un’attività sulla componente immunitaria della malattia, in particolare sui linfociti T e sui macrofagi. Considerato di scelta nel trattamento delle forme di lieve-media gravità con estensione limitata a meno del 30% della superficie cutanea, può essere validamente associato ai cortisonici poco potenti al fine di attenuare l’irritazione che esso talora induce, specie nelle sedi più delicate, e di ottenere effetti sinergici con minori rischi di tachifilassi. È un farmaco potente, e non debbono essere sottovalutate le possibilità di effetti tossici del tipo di un’intossicazione da vitamina D (ipercalcemia/uria da assorbimento percutaneo di elevate quantità di principio attivo). Posologia. 1-2 applicazioni al giorno. Il tazarotene Il tazarotene, un innovativo retinoide ad azione recettoriale selettiva, promette di migliorare significativamente il trattamento topico della psoriasi in chiazze di gravità lieve e media. Esso presenta i vantaggi terapeutici dei retinoidi (vedi oltre), ma non ne condivide gli aspetti negativi: in particolare, applicato topicamente, esso è sprovvisto di azione mutagena, teratogena ed oncogena. Viene inoltre rapidamente convertito in acido tazarotenico, molecola idrofila, che quindi non tende ad accumularsi nel tessuto adiposo. Il tazarotene è attivo sulla psoriasi attraverso diversi meccanismi, quali la normalizzazione del processo di differenziamento e l’inibizione della proliferazione dei cheratinociti, nonché la riduzione dell’espressione dei marker di infiammazione. Gli effetti collaterali sono contenuti e possono consistere in prurito, irritazione ed eritema locali. Posologia. Una applicazione al giorno. Purtroppo una percentuale significativa (10-20%) di pazienti presenta o presenterà forme di psoriasi per le quali non bastano i risultati conseguibili con le sole terapie topiche. Si rendono allora necessari trattamenti sistemici (tabella 2). È dagli anni Cinquanta, allorché furono introdotti i cortisonici per via orale e parenterale, oggi proscritti nel trattamento della psoriasi per i pericoli di rebound e di steroido-dipendenza, che procedono gli studi per fornire a questi malati farmaci per le loro esigenze. Se prescindiamo dall’uso dei citostatici (vedi oltre), i primi risultati tangibili si sono avuti solo negli anni Settanta, con l’introduzione dei retinoidi, derivati sintetici della vitamina A. Si tratta di sostanze ad azione complessa, simil-ormonale, coinvolgente il differenziamento delle cellule epidermiche (modulazione della cheratinizzazione) ed i meccanismi dell’infiammazione. Il loro impiego comporta un’attenta vigilanza delle condizioni cliniche, del metabolismo dei lipidi, della funzionalità epatica e dell’integrità dell’apparato locomotore (osteofitosi vertebrale). I retinoidi debbono notoriamente essere evitati nella donna fertile. Qualora il loro impiego fosse irrinunciabile (ad es. psoriasi pustolosa non responsiva ad altri trattamenti), sarà necessario il ricorso ad un metodo contraccettivo ad alto indice di sicurezza (estroprogestinici per os) per tutta la durata della terapia e per almeno 24 mesi dopo l’ultima assunzione del farmaco, nel caso in cui questo sia l’etretinato (vedi oltre). Il retinoide più attivo nella psoriasi è l’etretinato, ma si danno casi in cui gli effetti collaterali di quest’ultimo, specialmente a livello epatico, sono stati evitati mediante il ricorso all’isotretinoina. L’etretinato sembra essere attivo anche nei confronti dell’artropatia psoriasica. I retinoidi possono essere associati alla fotochemioterapia. I risultati di questa sinergia, che viene trattata nel paragrafo successivo, sono sovente lusinghieri. Posologia. Etretinato: 0.5-1 mg/kg/die, eventualmente refratti in due somministrazioni per os, possibilmente dopo un pasto ricco di grassi. La fotochemioterapia La fotochemioterapia consiste nell’esposizione del paziente ad irradiazione UVA previa somministrazione orale od applicazione topica di sostanze fotosensibilizzanti (furocumarine o psoraleni: PUVA-terapia). La fotoattivazione di tali molecole induce complesse reazioni fotodinamiche locali, con alterazioni della molecola del DNA, inattivazione di enzimi e cross-linking proteico. Tutto ciò si traduce in effetti a carico dei cheratinociti (inibizione della proliferazione) e delle cellule immunocompetenti (linfociti T, cellule di Langerhans). Questa modalità di trattamento è efficace, ma gli impedimenti potenziali sono notevoli: il trattamento con furocumarine sistemiche è epatotossico e teratogeno. L’organo della vista può risentire gravemente della PUVA-terapia (cataratta fotoindotta) e si discute se questa modalità combinata fisico-farmacologica di trattamento induca l’insorgenza di neoplasie cutanee. La PUVA-terapia può essere associata alla somministrazione di retinoidi (Re-PUVA). I retinoidi ottimizzerebbero le proprietà ottiche della cute psoriasica (assottigliamento, disinfiltrazione) favorendo la penetrazione dell’ultravioletto. La PUVA-terapia condivide ovviamente tutte le limitazioni logistiche già considerate più sopra a proposito della fototerapia convenzionale. Inoltre, l’approvvigionamento dei farmaci fotosensibilizzanti in Italia non è facile. Posologia. Per quanto attiene alla durata ed al numero di sedute, nonché alla dose di energia somministrata, valgono le medesime considerazioni già esposte nel paragrafo dedicato alla fototerapia semplice. Gli psoraleni si somministrano per os due ore prima di ogni seduta a dosaggi variabili in funzione del peso del paziente e del tipo di fotofarmaco disponibile (8-metossipsoralene: 0.6 mg/kg; 5-metossipsoralene: 1-1.5 mg/kg). Per quanto concerne la Re-PUVA, l’etretinato deve essere somministrato per quindici giorni prima dell’inizio della fotochemioterapia alla posologia di 0.5-1 mg/kg/die. La somministrazione del retinoide dovrà poi continuare (con eventuale progressiva riduzione del dosaggio) durante il ciclo di PUVA-terapia. I citostatici I citostatici costituiscono una categoria di farmaci a meccanismo d’azione aspecifico (blocco della funzione degli acidi nucleici, e conseguente inibizione della proliferazione cellulare ed immunosoppressione) in uso da circa quarant’anni. Molti principi attivi appartenenti a questa categoria farmacologica sono stati studiati per il trattamento della psoriasi, e tra questi ricordiamo l’idrossiurea, l’azatioprina, la ciclofosfamide, l’acido micofenolico, la tioguanina, il razossano ed il methotrexate (MTX). Quest’ultimo si è dimostrato il meno tossico ed il più efficace, e pertanto limitiamo ad esso la nostra trattazione. Viene somministrato a bassi dosaggi con frequenza settimanale (vedi oltre, Posologia). Il MTX è un farmaco maneggevole, ma la sua somministrazione deve essere sottoposta a stretta sorveglianza della condizioni ematologiche ed epatologiche. Discussa è la necessità di provvedere a biopsia epatica di controllo, sicuramente è opportuna l’ecografia. Si deve inoltre ricordare che il MTX è efficace nei confronti della psoriasi artropatica attiva. Posologia. 7.5-15 mg/settimana per os, per un soggetto di 70 kg, ma negli anziani possono bastare 2.5 mg/settimana. Nota importante. L’antidoto in caso di intossicazione da MTX non è l’acido folico, bensì l’acido folinico (25 mg per via intramuscolare in caso di sospetta tossicità da MTX, per ottenere un effetto competitivo sono indicati 50 mg endovena dell’antidoto, sotto forma di calcio folinato, entro 4-12 ore dalla somministrazione di MTX). La ciclosporina A La ciclosporina A (CsA) ha rappresentato la grande novità dell’ultimo decennio in questo delicato settore terapeutico. È un immunosoppressore puro, attivo sulla componente dermica della malattia psoriasica e privo di effetti sulla componente epiteliale alle concentrazioni raggiungibili con i dosaggi prescritti. La sua efficacia dimostrerebbe che la placca psoriasica è "guidata" dai processi immunitari che si svolgono al di sotto di essa. La CsA interferisce con questi, riducendo i linfociti T (sia CD4+ che CD8+) e le cellule dendritiche epidermiche attivate, nonché inibendo la chemiotassi dei neutrofili. L’efficacia della CsA è però controbilanciata dai notevoli effetti collaterali, soprattutto renali (ipertensione arteriosa, fibrosi interstiziale, atrofia tubulare) e metabolici (ipercolesterolemia). Inoltre la CsA sembra predisporre all’insorgenza di neoplasie, oltre che di infezioni, in quanto causa di riduzione della sorveglianza immunologica. Pertanto si tratta di un farmaco di eminente impiego specialistico, che trova indicazione nelle psoriasi gravi non responsive ai trattamenti più tradizionali. Posologia. 3 mg/kg/die per os, refratte in due somministrazioni, possibilmente dopo un pasto ricco di grassi. In caso di mancata risposta, aumentare di 0.5 mg/kg/die ogni 2 settimane fino al raggiungimento del massimo dosaggio consentito per questa indicazione (5 mg/kg/die). Le preparazioni microemulsionate di più recente introduzione permettono di contenere i dosaggi, grazie al migliore assorbimento. È noto che recettori nucleari per la vitamina D3 (1alfa, 25-diidrossicolecalciferolo, calcitriolo) sono presenti nell’epidermide, nelle cellule di Langerhans, nei macrofagi, nei linfociti T attivati e nei neutrofili. Ma sono state osservazioni cliniche casuali che hanno condotto all’applicazione di questo farmaco nella terapia della psoriasi. Il calcitriolo è efficace, ma presenta un indice terapeutico assai basso (frequente tossicità da deposizione di calcio nel rene e nei tessuti molli), e questo motivo ha condotto negli anni Ottanta alle ricerche che ci hanno poi fornito il calcipotriolo topico, meno gravato di effetti collaterali (vedi sopra). Il calcitriolo mantiene tuttavia una sua funzione nei casi refrattari ad altri trattamenti. L'acido fumarico L’acido fumarico ha rappresentato una grande speranza al termine degli anni Ottanta, quando questa molecola sembrava prossima ad un’estesa introduzione in terapia e ad un grande successo. Attivo sui linfociti, nei quali blocca l’incorporazione di nucleotidi radioattivi, non può essere usato topicamente per via della frequente insorgenza di dermatiti allergiche ed irritative. Per via orale è efficace, ma è gravato da molti effetti collaterali a livello epatico, renale, gastroenterico ed ematologico. Il suo uso è inoltre limitato da motivi commerciali (è disponibile solo nei paesi dell’Europa centrale). Che cosa ci riserva il futuro? Sicuramente molte novità, molte delle quali sono già in fase avanzata di sperimentazione e prossime alla commercializzazione. Dato che la chiazza psoriasica è "guidata" da un’alterata funzione del sistema immunitario, la finalità che a sua volta "guida" la ricerca in questo settore è il raggiungimento di una sempre maggiore selettività dell’immunoterapia. L’introduzione della ciclosporina A è riconducibile a questa filosofia, come pure il futuro impiego del Tacrolimus (FK 506), un macrolide già sperimentato nella psoriasi grave, che agisce riducendo il numero e l’attività dei linfociti T. I suoi effetti collaterali sono purtroppo notevoli (ipertensione, nefrotossicità, induzione di neoplasie e di diabete). Anche le rapamicine (come il Sirolimus) e le ascomicine appartengono alla categoria dei futuri farmaci immunomodulanti il processo di genesi della lesione psoriasica. In particolare, SDZ 981 un macrolide derivato dell’ascomicina, ha già dato eccellente prova di sé in terapia topica, con effetti acuti paragonabili a quelli dei più potenti steroidi fluorurati. Esso riduce la componente T linfocitaria dell’infiltrato, con conseguente soppressione dei segnali inducenti l’iperproliferazione cellulare. La possibilità di applicazione locale costituisce un chiaro vantaggio in termini di riduzione degli effetti collaterali. Una selettività ancora maggiore sul piano dell’immunoterapia della psoriasi verrà dall’impiego della tossina linfocitica (DAB 389 IL-2), la quale si lega al recettore per IL-2 presente sui linfociti T attivati determinando la morte cellulare. È già stata sperimentata clinicamente, ma i risultati sono solo parzialmente soddisfacenti. Inoltre essa richiede la somministrazione per via endovenosa. Al filone dell’immunoterapia superselettiva saranno riconducibili i futuri impieghi delle citochine, delle anticitochine e degli antirecettori. Se l’immunoterapia si propone come protagonista dei futuri trattamenti antipsoriasici, la modulazione della crescita e del differenziamento epidermici non ha ancora esaurito le sue potenzialità. Su questa agiscono farmaci prossimi all’introduzione nell’uso clinico tra i quali spicca il liarozolo, un derivato imidazolico somministrato per via orale che inibisce l’inattivazione epatica dell’acido retinoico mediata dal citocromo P450 (a cui consegue l’incremento dell’acido retinoico endogeno nel plasma e nella cute, con effetti terapeutici retinoido-simili). Dopo avere succintamente considerato i trattamenti più in auge e le maggiori promesse della futura terapia, dobbiamo tuttavia ricordare alcuni rimedi che posssono trovare spazio in casi particolari, quali gli oli di pesce ricchi di acidi grassi omega-3 poliinsaturi (che interferiscono nella sintesi dei leucotrieni chemiotattici), la colchicina, utile in certe forme di psoriasi pustolosa acrale (posologia: 1-2 granuli/giorno), la sulfasalazina, attiva anche sull’artrite psoriasica, e forse anche gli anti-H2. E per concludere, non si deve dimenticare l’avvertimento di Helms e Camisa: la gestione del singolo caso particolarmente difficile spesso risente più favorevolmente di un approccio empirico basato su tentativi ed errori che non sull’applicazione cieca dei risultati di rigorosi studi in doppio cieco. Terapie locali Cheratolitici Catrami Ditranolo Corticosteroidi Fototerapia Calciopotriolo Tazarotene Terapie sistemiche Fotochemioterapia (PUVA) Retinoli Methotrexate e altri citostatici (idrossiurea, azatioprina, razossano ecc.) Ciclosporina A, FK 506 Calcitrolo (Vit. D3) Acido Fumarico (?)