Stadio IV AJCC
Stadi IIA, IIB
e III AJCC
|
Melanoma cutaneo
Terapia medica
Prof. B. Giannotti - Dr.ssa Moretti- *Prof. E. Mini - Istituto di Clinica Dermatologica -
*Istituto di Farmacologia - Universita' di Firenze
Stadio IV AJCC
(tabella I-III: sistemi di stadiazione del melanoma cutaneo)
Nel melanoma metastatico la terapia ha finalità soprattutto palliativa: la decisione
di intervenire e la scelta del trattamento dipendono dalla probabilità di ottenere una risposta obiettiva - correlata
alle caratteristiche cliniche ed evolutive delle metastasi (ad es. sede, dimensioni, numero e rapidità di accrescimento) -
nonché dalle condizioni del paziente, con una attenta valutazione del rapporto rischio/beneficio.
1. Monochemioterapia. La dacarbazina (DTIC) rimane ancora oggi il farmaco
dotato di maggiore attività con una percentuale di remissioni pari in media al 20%, di durata mediana in genere breve
(3-6 mesi). La DTIC è attualmente il farmaco più frequentemente impiegato in monochemioterapia nel trattamento del
melanoma cutaneo metastatizzato e rappresenta il punto di riferimento per studi clinici controllati di fase III finalizzati
alla valutazione di nuove polichemioterapie.
Le nitrosouree attualmente disponibili nella pratica clinica, i complessi di coordinazione del
platino così come gli alcaloidi della vinca rosea sono caratterizzate da percentuali di risposta inferiori rispetto alla DTIC.
Queste tre classi di antiblastici sono prevalentemente impiegate in polichemioterapia.
Sono stati inoltre recentemente ottenuti nell’ambito di sperimentazioni cliniche di fase II risultati
incoraggianti con l’impiego di alcuni nuovi chemioterapici antiblastici tra i quali la fotemustina, il taxolo ed il taxotere (tab. 1).
In particolare la fotemustina, caratterizzata da una efficacia clinica almeno pari (25%) a quella della DTIC e da un rapido passaggio
della barriera ematoencefalica, ha dimostrato una spiccata attività nei confronti delle metastasi cerebrali.
2. Polichemioterapia. Al fine di migliorare le percentuali di risposta e la sopravvivenza
dei pazienti sono state impiegate numerose associazioni polichemioterapiche comprendenti i farmaci più attivi in
monochemioterapia. Alcune pubblicazioni riportano percentuali di risposta più elevate (40%) rispetto alla monochemioterapia;
tuttavia i pochi studi randomizzati controllati di confronto ad oggi effettuati non dimostrano un vantaggio significativo delle
associazioni rispetto alla monochemioterapia con DTIC in termini di risposta obiettiva e di sopravvivenza, talvolta in conseguenza
della insufficiente casistica arruolata.
La polichemioterapia non è pertanto comunemente considerata trattamento di prima scelta: la terapia più
spesso impiegata rimane la DTIC associata ad IFN o, meno frequentemente, da sola. Si è tuttavia recentemente assistito ad un impiego
sempre più frequente della polichemioterapia, soprattutto in casi caratterizzati da una diffusione polifocale ed un ritmo proliferativo
elevato della neoplasia, dalla giovane età e dal buon performance status del paziente, ovviamente tenendo conto della maggior tossicità
che caratterizza questa modalità di trattamento.
3. Immunoterapia. Il melanoma è una delle neoplasie in cui sono stati compiuti
numerosi tentativi di immunoterapia, spesso caratterizzati, soprattutto negli ultimi anni, da risultati clinici incoraggianti:
la maggiore esperienza clinica è stata maturata con gli IFN e la IL-2 ricombinanti; altri trattamenti in fase di attiva sperimentazione
sono i MoAb e l'immunoterapia attiva mediante vaccinazione.
3.1. Interferoni. Con IFN-alfa ricombinante sono state ottenute risposte oggettive nel 16% dei casi, con un terzo circa (5%) di risposte
complete, indipendentemente dal sottotipo impiegato (2a o 2b). I migliori risultati terapeutici sono stati osservati con schemi di trattamento
senza interruzioni (somministrazione giorna-liera o a giorni alterni per 3 volte alla settimana), indipendentemente dalla via di somministrazione
(s.c., i.m. o e.v.) e senza una chiara dipendenza dalla dose impiegata nell'ambito compreso tra 10 MUI/m² pro die e 50 MUI/m² tre volte alla
settimana.
3.2. Interleuchina-2 e immunoterapia adottiva. Le principali modalità di impiego sistemico della IL-2 finora studiate
sono rappresentate dalla somministrazione per via e.v. rapida o lenta in monoterapia al fine di promuovere la attivazione in vivo delle cellule effettrici, oppure
dalla somministrazione insieme a cel-lule LAK autologhe. Gli studi clinici condotti con IL-2 umana ricombinante con o senza aggiunta di
cellule LAK hanno dimostrato una ripro-ducibile attività antitumorale con risposte oggettive variabili dal 10 al 25% dei casi impiegando
diverse posologie e modalità di tratta-mento.
L'attività antimelanoma della IL-2 ad alta dose con cellule LAK richiede l'ospedalizzazione e l'impiego di una
complessa tecnologia ed è caratterizzata da una grave tossicità. Si è cercato pertanto di sostituire la somministrazione per via e.v.
rapida di IL-2 con l'infusione continua di dosi più basse. Unitamente ad una ridotta tossicità è stata però osservata con questa
modalità di trattamento anche una diminuita efficacia terapeutica espressa da una minore percentuale di risposte oggettive (11%).
L’IL-2 non è commercializzata in Italia per l’impiego nel melanoma e può a tale scopo essere impiegata
soltanto nell’uso compassionevole.
4. Endocrinoterapia. L’indice di risposta oggettiva ottenuto con un antiestrogeno, il tamoxifen
(TAM), nell'ambito di studi cli-nici di fase II è pari soltanto al 7% (Rümke P. e coll., 1992).
5. Associazioni
5.1. Chemioterapia ed immunoterapia. Una vasta serie di studi clinici non randomizzati e randomizzati sono stati effettuati
allo scopo di valutare l'attività dell' IFN-alfa associato alla DTIC. La maggioranza degli studi di fase II ha riportato indici di risposta
globale più elevati (23-53%) di quelli caratteristici delle singole modalità di trattamento. La percentuale di risposta completa (8-23%)
ed in alcuni studi la durata della risposta (11-15 mesi) sono risultati ugualmente migliori. Mediamente l'indice di risposta della
associazione DTIC - IFN-alfa è collocabile intorno al 27% con il 9% di ri-sposte complete. Nello studio del Biological Response
Modifiers in Melanoma (BREMIM) Italian Cooperative Melanoma Group (Bajetta E. e coll., 1994) la percentuale di risposta ottenuta
con IFN-alfa ad alta dose e DTIC è risultata più elevata rispetto a quella osservata con sola DTIC (28 vs 20%),
anche se tale differenza non è risultata statisticamente significativa.
Anche l'associazione di IL-2 con agenti chemioterapici è oggetto di attenta valutazione. L’agente
chemioterapico più frequentemente im-piegato in associazione con la IL-2 è la DTIC, con percentuali di risposte oggettive
variabili dal 16 al 35%. Un giudizio definitivo su questa modalità di trattamento associato potrà essere espresso soltanto sulla
base dei risultati di studi di fase III.
5.2. Chemioterapia ed endocrinoterapia. I risultati degli studi relativi alle associazioni di TAM con agenti chemioterapici
debbono ad oggi essere considerati preliminari necessitando di una conferma da parte di studi di fase III attualmente in corso:
è pertanto ad oggi prematuro esprimere un giudizio sul sinergismo tra l’antiestrogeno e la chemioterapia (McClay E.F. e McClay
M.E.T., 1994).
Stadi IIA, IIB e III AJCC
È stata discussa per lungo tempo l’opportunità di un trattamento precauzionale post-operatorio
(adiuvante) per agire su eventuali metastasi non ancora evidenti, soprattutto nei melanomi con spessore indicativo di elevata
probabilità di progressione della malattia. Studi clinici controllati con chemioterapia ed immunoterapia specifica ed aspecifica non
hanno a tutt’oggi dimostrato significativi vantaggi dei trattamenti adiuvanti: secondo recenti osservazioni peraltro il trattamento
post-operatorio con interferone-alfa (IFN-alfa) ricombinante ridurrebbe la probabilità di metastasi in pazienti con melanoma ad alto rischio.
Un particolare trattamento adiuvante, costituito dalla perfusione isolata dell’arto con chemioterapici in
ipertermia, è stato proposto per i melanomi delle estremità con spessore superiore a 1,5 mm: poichè la maggioranza dei dati disponibili in
proposito deriva da studi re-trospettivi e non controllati tale provvedimento non è per ora proponibile come trattamento di routine.
Ad oggi deve essere ancora individuato un trattamento medico sistemico postchirurgico con finalità
precauzionale (adiuvante) realmente efficace. Sono stati infatti effettuati numerosi studi randomizzati impiegando DTIC, nitrosouree
(CCNU), e vari regimi polichemioterapici, immunostimolanti aspecifici (BCG, Corynebacterium parvum, levamisolo) e associazioni
immunochemioterapiche senza dimostrazioni di vantaggi significativi. Si ritiene pertanto che questo tipo di trattamento debba essere
considerato attuabile nell'ambito di ricerche cliniche controllate in pazienti con melanoma allo stadio II e III AJCC liberi da malattia ma
ad alto rischio di ripresa.
È stato recentemente dimostrato un significativo vantaggio in termini di sopravvivenza libera da malattia
ed una ten-denza al prolungamento della sopravvivenza globale in pazienti con melanoma ad alto rischio (stadi II e III AJCC)
impiegando alte dosi di IFN-alfa2b ricombinante. Tale regime è però caratterizzato da una frequente grave tossicità che ne rende
difficile l’impiego nella pratica clinica (Kirkwood J. e coll., 1996). È da osservare peraltro che i risultati ottenuti con l’impiego di
dosi massime tollerate di IFN-alfa ricombinante (2a) con un periodo di trattamento più breve (12 settimane) non sono positivi
(Creagan ET. e coll., 1995).
I risultati preliminari di uno studio della Organizzazione Mondiale della Sanità in pazienti con melanoma
allo stadio III AJCC ottenuti con il trattamento a lungo termine con IFN-alfa2a ricombinante a bassa dose depongono per una
sopravvivenza libera da malattia a due anni maggiore rispetto ai controlli (Cascinelli N., 1995). Questi risultati non possono essere
ritenuti ancora del tutto maturi; per esprimere un giudizio definitivo sull’impiego delle dosi più basse di IFN-alfa ricombinante per periodi
prolungati di tempo occorrerà attendere i risultati di studi comparativi attualmente in corso.
Tabella1: Sistemi di stadiazione del melanoma (sistema proposto dalla American
Joint Committee on Cancer AJCC)
|
Stadio
|
Descrizione
|
|
IA
|
Lesione primaria localizzata, < o = 0,75 mm o livello II* (pT1, N0,M0)
|
|
IB
|
Lesione primaria localizzata, da 0,76 mm a 1,5 mm o livello III*(pT2,N0,M0)
|
|
IIA
|
Lesione primaria localizzata, da 1,5 mm a 4 mm o livello IV*(pT3, N0,M0)
|
|
IIB
|
Lesione primaria localizzata, > 4 mm o livello V* (pT4, N0,M0)
|
|
III
|
Metastasi linfonodali limitate coinvolgenti soltanto una stazione linfonodale regionale o meno di 5 metastasi in-transit ma senza metastasi linfonodali (qualsiasi pT, N1, M0)
|
|
IV
|
Metastasi regionali avanzate (qualsiasi pT,N2, M0) o metastasi a distanza (qualsiasi pT, qualsiasi N, M1)
|
|
*Quando i criteri relativi allo spessore ed al livello di invasione non coincidono con la classificazione del T, deve essere considerato prevalente lo spessore. Da Beahrs e coll., 1988
|
Tabella 2 - Sistemi di stadiazione del melanoma (sistema tradizionale a tre stadi)
|
Stadio
|
Descrizione
|
Spessore della lesione primaria (mm) | Sopravvivenza a 5 anni (%)
|
|
I
|
Tumore cutaneo senza segni di impegno extracutaneo regionale o a distanza
|
|
79
|
|
|
|
< o = 0,75
|
96
|
|
|
|
0,76-1,49
|
87
|
|
|
|
1,50-2,49
|
75
|
|
|
|
2,50-3,99
|
66
|
|
|
|
> o =4,00
|
47
|
|
II
|
Metastasi regionali linfonodali e/o cutanee in-transit
|
|
36
|
|
III
|
Metastasi a distanza
|
|
5
|
Tabella 3: Sistemi di stadiazione del melanoma (sistema TNM)*
|
Stadio
|
Descrizione
|
|
Tumore primario (pT)
|
|
pTX
|
Tumore primario non rilevabile
|
|
pT0
|
Nessuna evidenza di tumore primario
|
|
pTis
|
Melanoma in situ (livello I secondo Clark)
|
|
pT1
|
Tumore di spessore < o = 0,75 mm, infiltrante il derma papillare (livello II secondo Clark)
|
|
pT2
|
Tumore di spessore 0,76-1,5 mm, infiltrante l’interfaccia tra derma papillare e derma reticolare (livello III secondo Clark) o entrambi
|
|
pT3
|
Tumore di spessore 1,51-4,0 mm, infiltrante il derma reticolare (livello IV secondo Clark) o entrambi
|
|
pT3a
|
Tumore di spessore 1,51-3,0 mm
|
|
pT3b
|
Tumore di spessore 3,01-4,0 mm
|
|
pT4
|
Tumore di spessore >4,0 mm, infiltrante il tessuto sottocutaneo (livello V secondo Clark) o entrambi, o lesioni satelliti entro 2 cm dal tumore primario
|
|
pT4a
|
Tumore di spessore > 4,0 mm, infiltrante il tessuto sottocutaneo o entrambi
|
|
pT4b
|
Lesioni satelliti entro 2 cm dal tumore primario
|
|
Linfonodi Regionali (N)
|
|
NX
|
Linfonodi regionali non rilevabili
|
|
N0
|
Nessuna metastasi regionale linfonodale
|
|
N1
|
Metastasi di dimensione maggiore < o = 3 cm in ogni linfonodo regionale
|
|
N2
|
Metastasi di dimensione maggiore > 3 cm in ogni linfonodo regionale o metastasi in-transit
|
|
N2a
|
Metastasi di dimensione maggiore > 3 cm in ogni linfonodo regionale
|
|
N2b
|
Metastasi in-transit
|
|
N2c
|
Entrambe (N2a e N2b)
|
|
Metastasi a distanza (M)
|
|
MX
|
Metastasi a distanza non rilevabili
|
|
M0
|
Nessuna metastasi a distanza
|
|
M1
|
Metastasi a distanza
|
|
M1a
|
Metastasi a livello cutaneo, sottocutaneo o linfonodale extraregionale
|
|
M1b
|
Metastasi viscerali
|
|
*Quando i criteri relativi allo spessore ed al livello di invasione non coincidono con la classificazione del T, lo spessore deve essere considerato prevalente. Da Beahrs e coll., 1988
|
|
