I linfomi primitivi della cute

Indice specialistico

Classificazione
dei LC

Linfomi a
cellule B

Linfomi a
cellule T

Workshop
Intenazionale

I linfomi primitivi della cute
Linee guida per diagnosi e terapia

Nicola Pimpinelli, Marco Santucci*, Carlo Vallecchi, Benvenuto Giannotti
Istituti di Clinica Dermosifilopatica e *Anatomia e Istologia Patologica, Università degli studi di Firenze

L'uso sempre più diffuso di metodiche di studio quali l'immunoistochimica e l'analisi molecolare ad integrazione dell'esame istomorfologico di routine ha contribuito in modo determinante allo sviluppo dell'attuale concetto di linfoma cutaneo (LC). La correlazione tra profilo clinico-patologico e caratteri immunofenotipici e genotipici ha infatti consentito di distinguere con sufficiente chiarezza sottogruppi diversi e peculiari di LC, offrendo da un lato preziose indicazioni su decorso clinico, terapia e prognosi e dall'altro nuovi ed interessanti elementi per la comprensione della fisiopatologia del sistema immunitario associato alla cute (Skin-Associated Lymphoid Tissue, SALT) (1,2).
Il presupposto fondamentale di un corretto approccio classificativo è la definizione. Per LC si deve intendere una proliferazione monoclonale di cellule linfoidi a primitiva insorgenza cutanea; tale primitività deve essere documenata attraverso l'esecuzione di accurate e complete indagini per la stadiazione (Tabella 1). Questa realtà clinica è riconosciuta ed accettata per altri organi ed apparati anche quando privi di tessuto linfoide strutturato; i cosiddetti linfomi correlati al MALT (Mucosa-Associated Lymphoid Tissue) (3) insorgono infatti primitivamente a livello dello stomaco, della tiroide, delle ghiandole salivari, etc. Può quindi essere esteso a buon diritto anche alla cute il concetto di linfoma organo-specifico, che trova del resto la sua giustificazione biologica nell'evidenza di una fisiologica ricircolazione di determinate popolazioni linfocitarie e del loro specifico "homing" a livello d'organo in presenza di adeguati stimoli (1,2,4,5).
L'applicazione della sopraindicata definizione consente di separare i LC - concettualmente e praticamente - da un lato dalla localizzazione cutanea di linfomi insorti a livello linfoghiandolare (che sembra corretto definire come linfomi secondari della cute) e dall'altro da disordini linfoproliferativi cutanei di natura iperplastico-(dis)reattiva (cosiddetti pseudolinfomi, PSL). La diagnosi differenziale tra LC e PSL deve essere, allo stato attuale delle conoscenze, inequivocabilmente basata sul rilievo (o meno) della monoclonalità dei linfociti proliferanti e/o dall'anamnesi negativa (o positiva) per precisi e noti eventi in grado di determinare una proliferazione linfocitaria reattiva clinicamente e/o istologicamente simulante i LC (ad esempio, puntura di insetto, tatuaggio, farmaci, sostanze chimiche, ipersensibilità alla luce, etc.) (6,7).

Classificazione dei LC per uso clinico

Le più note e, anche in tempi del tutto recenti, usate classificazioni dei LC (8-11) sono mutuate da quelle in uso per i linfomi non Hodgkin (LNH) linfonodali (12-15), basate su criteri citologici ed istoarchitetturali correlati - talora in modo non convincente - con la prognosi. Appare oggi doveroso sottolineare che tali criteri risultano spesso difficilmente applicabili ai LC per la loro non riproducibilità, legata alla mancanza di una architettura linfoide fisiologica e/o al fatto che certi sottotipi di linfoma, come ad esempio quelli di origine timica e pre-timica, non hanno mai manifestazioni primitive cutanee (anche se possono essere diagnosticati sulla base dei reperti istologici osservati nella cute).
La nostra proposta di classificazione (16) (Tabella 2), che trova riscontro anche nell'esperienza di altri autorevoli gruppi (17,18), si basa su una misurata correlazione tra caratteri clinici, istologici, immunofenotipici e genotipici ed ha come obiettivo prevalente quello della rilevanza prognostica. Questo concetto classificativo, ed i criteri che lo ispirano, sono stati ampiamente recepiti dal gruppo degli istopatologi dell'EORTC/BMFT Cutaneous Lymphoma Study Group, che ha recentemente formulato una proposta di classificazione clinico-patologica dei LC (19 ).
È oggi ampiamente condivisa la distinzione dei LC, sulla base di una combinazione di caratteri clinico-patologici ed immunofenotipico-genotipici, in due gruppi principali di LC contraddistinti da comportamento biologico e prognosi complessiva sostanzialmente diversi: i linfomi cutanei a cellule T (Cutaneous T-Cell Lymphoma, CTCL), gruppo eterogeneo in cui possono essere individuate differenti categorie clinico-patologiche e prognostiche, ed i linfomi cutanei a cellule B (Cutaneous B-Cell Lymphoma, CBCL), gruppo altresì omogeneo dal punto di vista della prognosi (molto favorevole).

I linfomi cutanei a cellule B

La maggior parte dei CBCL mostra un comportamento clinico piuttosto omogeneo, caratterizzato da decorso cronico e prognosi favorevole, con ottima risposta a trattamenti non aggressivi (per lo più radioterapia con ortovoltaggi; escissione chirurgica in casi selezionati con lesioni isolate; trattamento con chemioterapia riservato ai pazienti con lesioni disseminate ed a coloro nei quali si verifica una diffusione extracutanea della malattia), scarsa tendenza alla disseminazione extracutanea e mortalità estremamente bassa (20,21). Devono essere considerati come criteri essenziali per la diagnosi di CBCL:
1. assenza di lesioni extracutanee (documentata da accurate e complete indagini per la stadiazione) al momento della diagnosi. Tali indagini includono Rx torace, TC addome e biopsia osteo-midollare, oltre alla valutazione dei parametri ematologici standard.
Va comunque sottolineato che mai abbiamo rilevato, nei casi da noi osservati, una infiltrazione del midollo osseo in assenza di altre localizzazioni viscerali documentate con indagini non invasive; questo dato suggerisce la possibilità di considerare la biopsia osteo-midollare come un'indagine di secondo livello, da effettuare doverosamente solo in caso di positività delle indagini strumentali non invasive o di precise indicazioni cliniche (anemia, leucopenia e/o piastrinopenia) (vedi Tabella 1);
2. espressione degli antigeni B-linfocitari specifici da parte delle cellule neoplastiche;
3. restrizione monoclonale delle catene leggere (immunoistochimica) e/o pesanti (analisi del DNA) delle immunoglobuline di superficie (sIg) o citoplasmatiche (cIg).
Quest'ultimo criterio è assolutamente essenziale e a tutt'oggi l'unico attendibile per la diagnosi differenziale tra CBCL e pseudolinfomi, specialmente nelle lesioni iniziali o comunque caratterizzate da abbondante infiltrato reattivo. La distribuzione delle lesioni è per lo più loco-regionale, con una spiccata predilezione per il tronco ed il distretto testa/collo. In una percentuale più ridotta dei casi le lesioni, più spesso isolate, interessano sedi non contigue, mentre è decisamente più raro il rilievo di lesioni disseminate sull'ambito cutaneo. Sulla base della nostra esperienza (20) e dei dati rilevati da altri studi recenti ed accurati riportati in letteratura (22-25) appare ragionevole affermare che nè le possibili diverse caratteristiche delle lesioni all'esordio (singole vs. multiple o distrettualizzate vs. disseminate) nè la tipizzazione istologica di questo consistente gruppo di CBCL secondo le classificazione di uso corrente per i LNH linfonodali (12-15) (linfomi a cellule centro-follicolari, immunocitoma, linfoma immunoblastico) rivestono alcun significato prognostico, e sembra pertanto inutile e clinicamente irrilevante la distinzione di questi CBCL in sottogruppi clinici e/o clinico-istologici (16,20,21).
La variabilità dei caratteri istologici (citologici ed architetturali) appare infatti, al pari di quella dei caratteri immunoarchitetturali, chiaramente correlata all'età ed alla velocità di crescita delle lesioni cutanee (20), mentre i caratteri antigenici (fenotipo CD5-, CD10-) e genotipici (assente riarrangiamento dei geni bcl-1, bcl-2, bcl-6 e c-myc) delle cellule B neoplastiche risultano omogenei al pari di quelli clinici (20,21). Queste peculiari caratteristiche presentano interessanti analogie con quelle dei cosiddetti linfomi a cellule B correlati al MALT (3), tanto da permettere di proporre l'ipotesi interpretativa di questi CBCL come linfomi a cellule B correlati al SALT (21), e suggeriscono una possibile comune origine di ambedue queste entità dalla cellula marginale (o parafollicolare) (21,26). Questo consistente gruppo di CBCL va tenuto distinto dai casi, rari nella nostra esperienza, in cui sia documentabile un fenotipo realmente centrofollicolare (CD5-, CD10+) o mantellare (CD5+, CD10-) delle cellule neoplastiche o caratterizzati da peculiare aspetto istologico (linfomi angio-endoteliotropi) o inclassificabili.

I linfomi cutanei a cellule T

Il termine CTCL è stato introdotto ormai venti anni fa da Edelson (27) per indicare un gruppo di malattie linfoproliferative cutanee - comprendente alcune tipiche e storiche entità quali la cosiddetta Micosi Fungoide (MF) e la sindrome di Sézary (SS), considerata la variante leucemica della MF - caratterizzate da alcune comuni peculiari caratteristiche (28):
1. interessamento cutaneo esclusivo o prevalente;
2. grado di epidermotropismo delle cellule neoplastiche correlato al loro livello apparente di maturità (i.e., fenotipo CD4+, morfologia "cerebriforme");
3. progressione naturale da malattia localizzata a disseminata;
4. progressione neoplastica delle cellule proliferanti, con passaggio da lenta (cellule cerebriformi epidermotrope a fenotipo normale) a rapida proliferazione (cellule blastiche con fenotipo difettivo e perdita dell'epidermotropismo), quest'ultima associata a prognosi infausta. Questo tipo di nomenclatura ha l'indubbio vantaggio di aver indicato un criterio semplice e riproducibile (il fenotipo T) e di aver costituito il caposaldo per la comprensione della fisiopatologia del SALT; va però sottolineato che l'insieme dei caratteri sopraindicati è assolutamente tipico della MF, il più classico e frequente dei CTCL, ma ciò non è necessariamente vero per altri tipi di CTCL le cui caratteristiche cliniche e biologiche sono, come vedremo, sostanzialmente diverse. La storia naturale e la prognosi dei CTCL risultano infatti considerevolmente variabili in relazione alle caratteristiche clinico-patologiche ed immunofenotipiche-genotipiche all'esordio della malattia; su questa base può essere ragionevolmente proposta la distinzione dei CTCL in almeno 3 sottogruppi distinti:
1. la Micosi Fungoide (MF)
2. i CTCL non MF a cellule CD30+
3. i CTCL non MF a cellule CD30-.
La Micosi Fungoide, da considerare il prototipo classico dei CTCL, è caratterizzata dal tipico decorso clinico, contraddistinto dall'evoluzione in stadi successivi: chiazza, placca e nodulo. Lo stadio di chiazza è caratterizzato da un talora modesto infiltrato epidermotropo in cui la presenza di cellule cerebriformi di media e grossa taglia costituisce il criterio a tutt'oggi più affidabile per la diagnosi (29). Lo stadio di placca è contraddistinto dal tipico reperto di un infiltrato a banda di cellule cerebriformi CD4+ nel derma superficiale con spiccato epidermotropismo; in questa fase la diagnosi risulta senz'altro più agevole anche sul piano clinico. Lo stadio nodulo-tumorale rappresenta la fase finale della storia naturale della MF, ed è caratterizzato dalla comparsa - in genere su chiazze e/o placche preesistenti - di lesioni nodulo-tumorali caratterizzate da un denso infiltrato dermico diffuso, a tutto spessore e senza evidente epidermotropismo, di grandi cellule non cerebriformi, talora blastiche. Questo stadio è sempre associato ad una prognosi infausta (30), indipendemente dal morfotipo delle cellule blastiche secondo le classificazioni di uso corrente (12-15) (pleomorfe, immunoblastiche, grandi anaplastiche) e/o dalla perdita selettiva di markers T-linfocitari di maturità (CD2, CD4, CD5, CD7) e/o dall'espressione di un fenotipo aberrante (CD4+, CD8+) e/o altresì dall'espressione di markers - come l'antigene di attivazione CD30 - che riveste invece, come vedremo, una grande importanza nel condizionare la prognosi dei CTCL se rilevata all'esordio. In conclusione è possibile affermare che la diagnosi di MF è una diagnosi di sintesi, sostanzialmente legata alla storia ed alla evoluzione clinico-patologica della malattia (16-18), ed è formulabile istologicamente in presenza dei reperti caratteristici (29) (cellule cerebriformi di media e grossa taglia, anche isolate nel contesto dell'epidermide e/o in discreti aggregati nel derma;). Sulla base di queste considerazioni, la diagnosi di MF con lesioni nodulo-tumorali "d'emblée" (cioè CTCL con i caratteri clinico-patologici della MF in stadio nodulo-tumorale, ma non preceduto dalle fasi precedenti) non può più essere accettata. Infatti i CTCL caratterizzati da aspetto clinico nodulo-tumorale e da un infiltrato a grandi cellule al momento dell'esordio non sono - come vedremo - necessariamente associati ad una prognosi sfavorevole. La scelta di terapia nella MF è correlata allo stadio clinico di malattia secondo il TNM.
Nella categoria dei CTCL non MF si possono distinguere due gruppi principali in relazione all'espressione dell'antigene di attivazione CD30 da parte delle cellule T neoplastiche al momento dell'esordio, indipendentemente dal morfotipo secondo le classificazioni di uso corrente (12-15) (pleomorfe, grandi anaplastiche, immunoblastiche, inclassificabili).
I CTCL non MF a cellule CD30+ sono caratterizzati da esordio clinico sotto forma di placche e/o noduli, per lo più isolati o comunque con distribuzione loco-regionale, da possibile storia clinica di regressione spontanea (parziale o totale) delle lesioni, da ottima e rapida risposta alla radioterapia, da prognosi favorevole nonostante le recidive frequenti e da istologia per lo più a grandi cellule (generalmente, ma non esclusivamente, a morfotipo grande anaplastico (14) ), con alta percentuale (> 75%) di cellule esprimenti l'antigene CD30. I casi con queste caratteristiche sono classificabili come CTCL non MF CD30+ a grandi cellule (30,31), e sono considerati da autorevoli esperti come parte di un più ampio spettro di disordini linfoproliferativi cutanei tutti caratterizzati da reperto di grandi cellule atipiche CD30+ in numero e distribuzione variabili, possibile e frequente regressione spontanea delle lesioni e decorso cronico (32,33). Di questo spettro fanno parte a buon diritto anche forme clinico-patologiche peculiari come la papulosi linfomatoide (34) e la istiocitosi atipica con regressione (35), recentemente definiti come CTCL sulla base del reperto di monoclonalità del gene che codifica per il recettore per l'antigene del linfocita T (T-cell receptor, TCR) (36-38).
I CTCL non MF a cellule CD30- sono generalmente caratterizzati da presentazione clinica con lesioni nodulo-tumorali e/o placche spesso multiple, prognosi per la maggior parte rapidamente infausta ed istologia per lo più a grandi cellule (CTCL non MF CD30- a grandi cellule) (30,31,39). È altresì ragionevole individuare un gruppo di CTCL non MF CD30- caratterizzato da decorso meno aggressivo sulla base di una istologia a cellule pleomorfe (12) di piccola-media taglia (16-18). All'interno di questo gruppo ricompare quindi la taglia delle cellule neoplastiche come elemento diagnostico e prognostico dirimente, con il conseguente correlato terapeutico, come sottolineato nella classificazione dei LC dell'EORTC/BMFT Cutaneous Lymphoma Study Group (19).
L'espressione dell'antigene CD30 da parte delle cellule T neoplastiche all'esordio sembra dunque rivestire un indubbio significato biologico e prognostico. È attualmente oggetto di valutazione la possibile importanza biologica e clinico-prognostica di altri markers, come l'espressione dell'antigene CD8 (40-44) o del TCR gamma/delta (45-49). Questi ed altri tipi di CTCL vengono provvisoriamente inquadrati come "rari e/o inclassificabili" nella classificazione dei LC dell'EORTC/BMFT Cutaneous Lymphoma Study Group (19).

TAbella 1. Protocollo per la diagnosi e la stadiazione dei linfomi con manifestazioni cutanee primitive

DIAGNOSI
- I° livello
  - visita specialistica dermatologica (operatore con competenza specifica)
  - esame istologico (EE, PAS, Giemsa)
  - analisi immunoistochimica su materiale fissato ed incluso
  - analisi immunoistochimica su materiale congelato a fresco
- II° livello
  - analisi molecolare (PCR, Southern Blot)
STADIAZIONE
- I° livello
  - visita specialistica ematologica (operatore con competenza specifica)
  - esami ematochimici
    *emocromo con formula
    *immunoelettroforesi
    *LDH, beta-2-microglobulina, ferritina
    *Ig quantitative
    NB opportuna la conservazione di una aliquota di sangue congelato (siero + lymphoprep)
  - biopsia linfonodi clinicamente sospetti (istologia, immunoistochimica)
    NB opportuna la conservazione di materiale congelato
  - Rx torace
  - TC addome
  - biopsia osteo-midollare
    facoltativa nella Micosi Fungoide Stadio I e nei linfomi a cell. B con lesioni localizzate (se non su specifiche indicazioni emerse dalle altre indagini per la stadiazione)
    NB opportuna la conservazione di materiale congelato
- II° livello
  - tipizzazione linfocitaria sangue circolante
  - analisi molecolare (linfonodi istologicamente sospetti, sangue circolante)

Tabella 2. Classificazione dei linfomi primitivi cutanei

LINFOMI CUTANEI A CELLULE B (CBCL)
- a decorso cronico e buona prognosi
  CBCL correlati al SALT
  (Linfoma a cellule centrofollicolari, Immunocitoma)*
- a prognosi intermedia
  CBCL a grandi cellule degli arti inferiori*
- altri CBCL rari e/o inclassificabili
LINFOMI CUTANEI A CELLULE T (CTCL)
- a decorso cronico
  Micosi Fungoide (MF)
  CTCL a cellule CD30+
  CTCL a cellule pleomorfe CD30- di piccola e media taglia**
- a decorso aggressivo
  CTCL non MF a grandi cellule CD30-
- altri CTCL rari e/o inclassificabili

* inseriti con questa denominazione nella classificazione proposta dall'EORTC Cutaneous Lymphoma Study Group
** inseriti come entità "provisional" nella classificazione proposta dall'EORTC Cutaneous Lymphoma Study Group

Workshop Internazionale
E.O.R.T.C. Classification of Primary Cutaneous Lymphomas: quale utilità per il clinico ed il patologo
Firenze, 1-2 luglio 1998

Comitato Organizzatore
B. Giannotti
P. Rossi Ferrini
G. Zampi

Segreteria Scientifica
R. Alterini
N. Pimpinelli
M. Santucci

Istituto di Clinica Dermatologica
Università degli Studi di Firenze
Via degli Alfani, 37
50121 Firenze
Tel. 055 – 2758757
Fax 055 – 2347374 o 2758381
E-mail Errore. Il segnalibro non è definito.

Istituto di Anatomia e Istologia Patologica
Università degli Studi di Firenze
Viale G.B. Morgagni, 85
50134 Firenze
Tel. 055 – 413756 o 416951
Fax 055 – 4379868
E-mail Errore. Il segnalibro non è definito.

Segreteria Organizzativa
Centro Servizi Segreteria (C.S.S.)
Viale G. Mazzini 70
50121 Firenze
Tel. 055 – 2480202
Fax 055 – 2480245
E-Mail Errore. Il segnalibro non è definito.

Members of the EORTC Cutaneous Lymphoma Study Group (authors of the EORTC Cutaneous Lymphoma Classification Proposal)
Emilio Berti (Milan, Italy)
Lorenzo Cerroni (Graz, Austria)
Sergio Chimenti (L’Aquila, Italy)
Josè L. Diaz-Perez (Bilbao, Spain)
Marie Louise Geerts (Gent, Belgium)
Manfred Goos (Essen, Germany)
Helmut Kerl (Graz, Austria)
Robert Knobler (Vienna, Austria)
Chris J.L.M. Meijer (Amsterdam, The Netherlands)
Elizabeth Ralfkiaer (Copenhagen, Denmark)
Marco Santucci (Florence, Italy)
Neil Smith (London, U.K.)
Wolfram Sterry (Berlin, Germany)
Willem A. van Vloten (Utrecht, The Netherlands)
Janine Wechsler (Paris, France)
Rein Willemze (Amsterdam, The Netherlands)

La proposta classificativa del Cutaneous Lymphoma Study Group della European Organization for Research and Treatment of Cancer (R. Willemze, H. Kerl, W. Sterry et al., EORTC Classification for Primary Cutaneous Lymphomas: A Proposal from the Cutaneous Lymphoma Study Group of the European Organization for Research and Treatment of Cancer, Blood 1997;90:354–371) nasce dalla peculiarità biologica e clinica dei linfomi a primitiva insorgenza cutanea e dalla conseguente necessità di un adeguato approccio diagnostico e terapeutico.
Scopo del Workshop è quello di familiarizzare sia il clinico che il patologo con i concetti della classificazione, al fine di consentirne un corretto impiego pratico nella routine quotidiana, nonché ribadire —attraverso uno stimolante e costruttivo confronto "faccia a faccia" fra professionisti con mentalità diverse (dermatologi, ematologi, anatomo-patologi) — il corretto approccio terapeutico ai linfomi cutanei.
Firenze, città da sempre capace di integrazione culturale, appare come la sede ideale per introdurre e diffondere nuovi concetti tra specialisti con professionalità e mentalità diverse.
A nome del Comitato Organizzatore, abbiamo il piacere di invitarTi a partecipare a questo stimolante Workshop.
Restiamo in attesa di darTi il benvenuto a Firenze.

Dr. Nicola Pimpinelli

Prof. Marco Santucci