Terapia

Nuove terapie nelle malattie autoimmuni del connettivo

Alfredo Rebora
Istituto di Dermatologia, Università di Genova

Le nuove terapie del Lupus eritematoso riguardano in generale la forma sistemica della malattia. Secondo le linee guida dell'American Academy, il Lupus cutaneo dovrebbe essere trattato anche con farmaci sistemici perché esso "often occurs in the context of active SLE". In realtà, in un recente studio su più di 200 pazienti con LE cutaneo, solo una minoranza è risultata sviluppare una vera malattia sistemica anche quando erano assolti i 4 criteri ARA. Questo significa che, nei pazienti con LE cutaneo, ogni trattamento sistemico dovrebbe essere usato con estrema cautela.
La ciclosporina (CyA) è stata sperimentata in pazienti con LE sistemico che avevano risposto male agli steroidi o a farmaci citotossici. CyA è stata somministrata a 2,5-3,5 mg/kg/die se l'indice SLAM (Systemic Lupus activity measure) era _15 o a 4-5 mg/kg/die se l'indice era maggiore. SLAM diminuì significativamente durante i primi 6 mesi e il risultato si mantenne per tutto lo studio. In uno studio aperto su solo 16 pazienti, tuttavia, 7 dovettero smettere CyA per diverse ragioni compresa l'inefficacia e 4 ebbero una recidiva in corso di terapia dopo un iniziale miglioramento. Il miglior risultato fu ottenuto in pazienti con proteinuria, piastrinopenia e leucopenia. In conclusione, CyA può essere considerata un buon farmaco di seconda scelta in pazienti selezionati.
Anticorpi monoclonali anti-CD4 sono stati provati in vari modelli sperimentali e recentemente in 5 pazienti con LE cutaneo grave. Il farmaco fu somministrato endovena a dosi singole di 20-50 mg per 5-8 settimane fino ad un totale di 275, 400 o 475 mg. Le lesioni cutanee guarirono e, nonostante una sostanziale diminuzione di cellule CD4+ circolanti, non fu osservato alcun segno di immunodeficienza.
Poiché nel LE sistemico le cellule non-T producono un quantità maggiore di IL-10 che può esercitare un effetto inibitorio sulle cellule T CD4+ Th1, è stato suggerito e sta guadagnando favore l'uso di anticorpi monoclonali anti-IL-10.
L'efficacia di alte dosi di immunoglobuline endovenose è ancora dibattuta. Sembrerebbe di grande importanza nel LE grave con piastrinopenia e forse nei pazienti con sindrome antifosfolipidi e aborti ricorrenti. In uno studio, 12 pazienti furono trattati con 30 g di IVIG nei giorni 1-4 and 21-24. L'indice SLAM diminuì significativamente e il miglioramento durò 5-12 mesi. Entro una settimana, gli anticorpi anti ds-DNA (ma non gli ANA) diminuirono nella maggior parte dei pazienti.
Il LE sistemico può essere indotto nei topi BALB/c femmine da un anticorpo monoclonale umano anti-DNA che porta l'idiotipo 16/6. È stata quindi tentata l'immunizzazione con anticorpi anti-DNA patogenetici nel LE murino. La sua applicazione è stata suggerita nell'uomo.
Gli antiestrogeni come il tamoxifene sono ben noti, ma recentemente un anticorpo monoclonale anti-estradiolo è stato tentato nel LE murino con interessanti risultati sulla conta dei bianchi, la proteinuria e gli immunocomplessi depositati nei reni. Il farmaco agirebbe probabilmente attraverso una modulazione citochinica (Il-1, IL-4 and IFN gamma).
Il deidroepiandrosterone è stato provato in uno studio non controllato su 50 pazienti. Il numero degli episodi acuti è diminuito con un effetto di risparmio steroideo.
I farmaci per il Lupus sono di interesse anche nella dermatomiosite.
In associazione con prednisolone, CyA può essere aggiunta o può rimpiazzare i farmaci citotossici convenzionali (azatioprina, ciclofosfamide and metotrexate). CyA è efficace sia nella miosite che nella polmonite interstiziale quando è usata nelle fasi iniziali della malattia e, sola, può anche essere il farmaco di scelta nei casi lievi.
La terapia IVIG è stata anche usata in pazienti refrattari alle terapie convenzionali o ai boli. La dose da usare è 0,4 g/kg/die per 5 giorni. Il miglioramento clinico appare entro 1-2 mesi e persiste per 1-2 anni. Non è stato osservato alcun evento avverso. Il costo della terapia è però elevato.
Le manifestazioni cutanee possono essere il reperto principale e possono essere difficili da trattare. Il metotrexate a basse dosi somministrato settimanalmente in associazione con altre terapie sistemiche o come solo agente sistemico è efficace in dosi che vanno da 2,5 a 30 mg/settimana.
Nella dermatomiosite giovanile, boli endovenosi di metilprednisolone, 30 mg/kg/die per 3 giorni, somministrati settimanalmente per 1-4 settimane, sono efficaci per il recupero della forza muscolare. La malattia può però peggiorare durante la pulse therapy quando questa è usata da sola come trattamento iniziale perfino nelle fasi precoci della malattia.
Un'eccessiva deposizione di collagene nella pelle e nei visceri è responsabile della morbidità e mortalità dei pazienti con sclerosi sistemica. Il sistema immune gioca un ruolo critico nello stabilire il processo fibrotico, ma una regolazione difettosa dell'espressione genica spiega probabilmente la persistenza della fibrosi.
In assenza di un farmaco antifibrotico efficace, si deve ricorrere ai trattamenti palliativi. Importanti contributi sono stati ottenuti nel trattamento del fenomeno di Raynaud, della calcinosi e della dismotilità intestinale. Il fenomeno di Raynaud migliora non solo con i vasodilatori orali come nifedipina e diltiazem, ma in situazioni critiche con infusioni endovenose di prostaciclina.
La calcinosi migliora con diltiazem orale ad alte dosi (5 mg/kg/die). Diltiazem è un calcio-antagonista con effetti collaterali importanti a tali dosi. In particolare, diltiazem può interferire con la motilità esofagea e la funzione renale. La sua capacità di aumentare il livello ematico di CyA deve anche essere tenuta in considerazione.
La motilità intestinale può essere trattata con agenti prochinetici che comprendono metoclopropamide, domperidone, cisapride, octreotide e eritromicina. Una combinazione di octreotide ed eritromicina può essere particolarmente efficace, mentre una combinazione di cisapride ed eritromicina può causare grave aritmia cardiaca ed è controindicata. L'omeprazolo, largamente prescritto, può predisporre all'eccessiva crescita batterica intestinale con conseguente eccessiva produzione di idrogeno. La resezione o il bypass dei segmenti colpiti con enterostomia per la decompressione possono essere richiesti in casi accuratamente selezionati.
Le principali cause di morte sono la fibrosi polmonare e la crisi renale sclerodermica. Studi aperti suggeriscono che la ciclofosfamide e basse dosi di prednisolone sono utili nella prima, ma uno studio controllato con clorambucile ha negato tale efficacia.
La crisi renale è una rara ma catastrofica condizione responsabile di insufficienza renale acuta nelle fasi precoci della malattia. È caratterizzata da ipertensione maligna, iperreninemia, azotemia, anemia emolitica microangiopatica e insufficienza renale. Questa complicazione, che nel passato è stata quasi uniformemente fatale, è ora trattata con successo nella maggior parte dei casi con ACE-inibitori. Questa terapia ha migliorato la sopravvivenza, ridotto la necessità di dialisi e nei pazienti in dialisi ne ha spesso consentito l'interruzione 6-18 mesi dopo. La somministrazione di alte dosi di steroidi, specialmente in bolo, può precipitare la crisi. Una diagnosi pronta e un trattamento precoce ed aggressivo con ACE-inibitori porterà nella maggior parte dei casi ad un esito ottimale.
La fibrosi rimane il principale bersaglio del trattamento. Una globulina antitimocita è stata inefficace in uno studio aperto. L'interferon gamma ricombinante è stato efficace in almeno 3 studi aperti. Sono state impiegate dosi da 60-150 microgrammi 3 volte la settimana secondo la gravità della fibrosi. Il trattamento è stato ben tollerato ed è stata osservata una diminuzione significativa dell'indice di gravità e questo in grado maggiore nei casi trattati con dosi maggiori.
L'efficacia di interferon alfa è stata mostrata in studi aperti. Uno studio controllato con placebo era in corso nel 1996 nel Regno Unito.
I fibroblasti sono attivati a produrre collagene da parecchie citochine, tra le quali il transforming growth factor (TGF) beta gioca un ruolo importante. TGF beta 1 attiva l'espresione del gene del collagene I durante lo sviluppo embrionale, aumenta la sintesi del collagene I nei fibroblasti dei pazienti con sclerodermia. Infine, nel ratto, TGF beta ha inibito la risposta fibrotica. TGF beta quindi sarebbe un bersaglio ideale per un farmaco. Un altro bersaglio potrebbe essere l'inibizione della lisilidrossilasi. Per il futuro, la strategia più eccitante potrebbe essere l'inibizione diretta dei fattori di trascrizione coinvolti nell'attivazione dei geni del collagene I.
La fotoferesi extracorporea è basata sulla separazione di una frazione cellulare arricchita di leucociti/linfociti del sangue periferico, trattamento extracorporeo delle cellule con 8-MOP/UVA e reinfusione delle stesse nel paziente. La fotoforesi è eseguita normalmente per 4 h/dì per 2 giorni consecutivi al mese. Il trattamento è ben tollerato e causa pochi effetti collaterali. In uno studio su 10 pazienti con sclerodermia progressiva sistemica, più del 50% di loro hanno risposto. Un lato negativo della procedura è il suo costo altissimo.