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Fonti irradiate Dose irradiativa Fotoapteni da testare Tempi di esecuzione Discussione Bibliografia La fotodermatite allergica da contatto: proposta di standardizzazione delle metodiche di esecuzione del fotopatch test INTRODUZIONE Le fotodermatiti allergiche da contatto (fotoDAC) sono una patologia rara. Si calcola, infatti, che la loro incidenza nella popolazione sia di circa 0.01%, 100 volte inferiore, cioè, a quella delle dermatiti allergiche da contatto (DAC) non fotomediate (1). Inoltre, esse rappresentano il 7-11% di tutte le fotodermatosi (2). Clinicamente, le fotoDAC si presentano come manifestazioni eczematose, eritemato-squamose o maculo-papulose localizzate, almeno nelle aree fotoesposte. In particolare, al volto sono colpiti il naso, la fronte, le guance ed i padiglioni auricolari, con relativo risparmio del labbro superiore e delle regioni sottomentoniera, retroauricolare e palpebrale. È di frequente interessato anche il dorso delle mani e dei piedi, così come la superficie estensoria degli avambracci: meno spesso, invece, le manifestazioni cliniche si localizzano alle gambe. Inizialmente, inoltre, si evidenzia costantemente una linea di confine tra le aree affette fotoesposte e quelle ricoperte dagli indumenti (es. il segnodel decolleté). Non rara, però, nelle fasi successive, l'estensione anche ad aree cutanee non fotoesposte. La diagnosi differenziale si pone innanzitutto con le reazioni fototossiche da contatto. Non sempre si tratta di una distinzione agevole, perchè la maggior parte dei fotoapteni, in adeguate concentrazioni, ha anche attività fototossica (3). Clinicamente le reazioni fototossiche spesso mimano un eritema solare di grave entità o si evidenziano con manifestazioni eritemato-vescico-bollose, sono sempre confinate alle aree fotoesposte e sono autorisolutive. Altre patologie che entrano nella diagnosi differenziale con le fotoDAc sono la dermatite da contatto da agenti aerotrasportati (airborn contact dermatitis), la dermatite allergica da contatto (DAC) in aree fotoesposte (es. da filtri solari o da cosmetici), la dermatite atopica e la psoriasi fotoaggravate, la dermatite poliforma solare eczematiforme, la pellagra e gli eritemi pellagroidi, il lupus eritematoso, la rosacea, la dermatite seborroica, l'eritema polimorfo (4). La metodica generalmente impiegata per la diagnosi eziologica delle fotoDAC è quella del fotopatch test (1-6, 9-12, 14-23). Questo differisce dal patch test classico per l'applicazione di una doppia serie di fotoapteni e per la succesiva irradiazione con ultravioletto A (UVA) di una sola delle due aree cutanee venute in contatto con i fotoapteni. La successiva comparsa di una reazione in corrispondenza solo della sede di fotostimolo è segno di fotoDAC. Se invece la reazione è presente in ambedue le sedi di applicazione del test sarà diagnosticata una DAC, eventualmente fotoaggravata. Nonostante questa apparente uniformità di esecuzione, attualmente non esiste una procedura universalmente accettata per l'esecuzione del fotopatch test. Le divergenze tra i diversi Autori (1-6, 9-12, 14-23) circa le metodiche di esecuzione si accentrano fondamentalmente intorno a quattro punti: fonte irradiativa, dose irradiativa, fotoapteni da testare, tempi di esecuzione. Di seguito viene riportata la metodica di esecuzione del fotopatch test presso la Clinica Dermatologica dell'Università di Napoli "Federico II". Fonti irradiative Come è noto, la gran parte dei fotoapteni ha lo spettro d'azione nelle diverse lunghezze d'onda dell'UVA (5). Viene riportato, infatti, che le sole difenidramina e tricetildifenastina sono attivate dell'UVB (6). È quindi indispensabile avere a disposizione fonti irradiative che nella loro emissione coprano il più possibile lo spettro dell'UVA ed abbiano inoltre una irradianza tale da permettere tempi di esposizione relativamente brevi. Sono state pertanto studiate le caratteristiche di 3 fonti irradiative che emettono UVA policromatico; per la valutazione dell'irradianza è stato utilizzato un fotometro Oriel (modello IL 1350). 1. Lampada metallo alogena ad alta pressione con potenza di 400 W (Blue Light Spot, Dr. Honle). Lo spettro di emissione copre l'intero UVA parte del visibile. La quota di UVB emessa viene eliminata mediante schermatura con vetro dello spessore di 3 mm. L'irradianza è elevata (20 mW/cm2 a 20 cm di distanza). 2. Serie di 6 lampade fluorescenti da 40 W (Philips TL10R). L'emissione si ha in un ambito molto stretto tra 340 e 400 nm (picco a 370 nm). L'irradianza è bassa, essendo di circa 1,8 mW/cm2 a 20 cm di distanza. 3. Serie di 6 lampade fluorescenti da 40 W (Philips TL 09). Queste emettono tra i 300 e 400 nm (picco a 360 nm) ed hanno una irradianza di circa 5 mW/cm2 a 20 cm di distanza. L'emissione è notevolmente pura, con una quota di UVB inferiore allo 0,6%. Noi preferiamo utilizzare la serie di lampade Philips TL09. Infatti, essa riesce a coprire in modo soddisfacente l'intero UVA, ha una buona irradianza che permette tempi di esposizione piuttosto brevi ed ha un costo contenuto. L'emissione anche nel visibile che potrebbe in parte influire sulla reazione eczematosa (7, 8) e l'alto costo hanno escluso l'utilizzazione della Blue Light Spot. La non completa copertura dell'UVA e la bassa irradianza sono invece caratteristiche sfavorevoli della Philips TL10R. Dose irradiativa Viene utilizzata la dose di 10 J/cm2. Allo scopo di individuare soggetti particolarmente fotosensibili, è stata praticata, per ogni paziente, prima dell'irradiazione della serie di fotoapteni, una singola esposizione a 10 J/cm2 di un'area cutanea di 2x2 cm della regione lombare inferiore. Questa area veniva ispezionata dopo 24 ore. La valutazione della "dose minima eritemigena" (minimal erythema dose - MED) dell'UVA è poi eventualmente praticata solo in pazienti risultati positivi a tale prova e, successivamente, l'irradiazione con 1/2 MED-UVA. Durante l'irradiazione, allo scopo di calibrare perfettamente la dose di UVA da somministrare, il paziente assume una posizione prona, disteso su di un lettino rigido, con la fonte irradiativa posta orizzontalmente sul dorso. Fotoapneni da testare In tabella 1 è riportata la serie di fotoapteni normalmente utilizzata presso la Clinica Dermatologica dell'Università di Napoli "Federico II". Si tratta di sostanze che sono riportate in letteratura come frequente causa di fotoDAC (1-6, 9-12, 14-23) e che risultano diffuse nella nostra area geografica. Per ogni paziente, inoltre, vengono eventualmente aggiunti fotoapteni o materiali che emergono dalla approfondita anamnesi fotoallergologica. Tabella 1. Serie di fotoapteni per l'esecuzione di fotopatch test. Fotoaptene % veicolo biothinol 1 vaselina clorexidina digluconato 0,5 vaselina fentichlor 1 vaselina esaclorofene (G11) 1 vaselina tetraclorosalicilanilide 0,1 vaselina clorpromazina HCl 0,1 vaselina prometazina 1 vaselina 6-metilcumarina 1 vaselina muschio ambretta 5 vaselina profumi mix 8 vaselina balsamo del Perù 25 vaselina acido para-aminobenzoico 1 vaselina 2-etossietil-p-metossicinnamato 1 vaselina 2-idrossi-4-metossi-benzofenone 2 vaselina nichel solfato 5 vaselina potassio bicromato 0,5 vaselina Tempi di esecuzione Le due serie di fotoapteni vengono applicate specularmente sul dorso utilizzando come supporti le Van der Bend square chamber test. Contemporaneamente si procede al test con 10 J/cm2 di UVA su di una piccola area cutanea come già descritto in precedenza: la lettura di questo test viene praticata in seconda giornata. L'apparato testante con i fotoapteni viene tenuto in sede per 48 ore. Dopo la rimozione si procede alla ispezione delle aree cutanee per evidenziare eventuali reazioni. La sola 6-metilcumarina viene applicata in doppio in terza giornata e subito dopo irradiata o coperta (9). Una sola delle aree cutanee sottoposte al fotopatch test viene irradiata con UVA. Durante l'irradiazione la restante superficie del dorso viene ricoperta con materiale opaco alla luce. Non si provvede, invece, a ricoprirla dopo l'irradiazione, tranne che con i comuni indumenti del paziente. Comunque, durante l'esecuzione del test, veniva consigliato ai pazienti di non indossare indumenti traforati. 48 ore dopo l'irradiazione si procede alla lettura dei risultati. Un'ulteriore valutazione viene fatta dopo altre 24 ore. I risultati ottenuti vengono registrati ed interpretati secondo la scala riportata in tabella 2. Tabella 2. Scala di valori per la valutazione quantitativa delle reazioni positive al fotopatch test. 0 = nessuna reazione 1+ = eritema 2+ = eritema ed edema 3+ = eritema, edema e papule 4+ = eritema, edema, papule e vescicole Le lesioni positive valutate con almeno 2+ ed osservate solo nelle aree sottoposte a fotostimolo vengono considerate come indice di vera fotoallergia. Per le reazioni presenti sia nelle aree fotostimolate che in quelle non sottoposte a fotostimolo deve essere presente una differenza nella intensità di reazione pari ad almeno 2 unità arbitrarie a favore della prima per poter diagnosticare una DAC fotoaggravata (Tabella 3) (10). Tabella 3. Interpretazione dei risultati del fotopatch test Area irradiata Area non irradiata Interpretazione 0 0 nessuna allergia 1-4+ 0 fotoallergia da contatto 1-4+ = 1-4+ allergia da contatto 3-4+ > 1-2+ allergia più fotoallergia da contatto In Tabella 4 viene riportato lo schema riassuntivo della molecola di esecuzione dei fotopatch test. Tabella 4. Schema riassuntivo della procedura di esecuzione del fotopatch test. Giorno 1 applicazione sul dorso di una doppia serie di fotoapteni irradiazione in regione lombare con una singola dose di UVA J/cm2) Giorno 2 valutazione del fototest con UVA; in caso di positività: determinazione della MED-UVA Giorno 3 Rimozione dell'apparato testante ispezione della cute fotostimolo di una delle due serie con 10 J/cm2 di UVA (nei pazienti iperreattivi:1/2 MED-UVA) Giorno 5-6 valutazione dei risultati del fotopatch test Riportiamo i dati relativi a 42 pazienti con manifestazioni cutanee suggestive di fotoDAC e studiati mediante il protocollo diagnostico prima illustrato. Si trattava di 25 maschi e 17 femmine con età compresa tra 23 e 72 anni (età media: 44,8 anni). In una seconda fase dello studio si è anche valutata, in 5 pazienti risultati positivi ai fotopatch test, la riproducibilità delle reazioni utilizzando uno schema diagnostico che differisce da quello riportato in tabella 3 per la rimozione dei test e la loro irradiazione dopo 24 ore di occlusione. La stimolazione con UVA (10 J/ cm2) di una piccola area cutanea praticata prima della irradiazione dei test è risultata negativa in tutti i pazienti testati. 24/42 (57,1%) pazienti sono risultati positivi ad almeno una sostanza (tab. 5). In 16/42 (38,1%) veniva dimostrata una fotosensibilizzazione da contatto. DAC e fotoDAC concomitanti oppure DAC fotoaggravata venivano invece diagnosticate in 4/42 (9,55) pazienti. 14 pazienti con manifestazioni cliniche fortemente sospette di fotoDAC ma con fotopatch test negativi venivano classificati come "eczema". Tabella 5. Pazienti risultati positivi al fotopatch test (n=42) Pz. Area irradiata Area non irradiata Diagnosi VA nichel 4+ nichel 4+ dermatite atopica AC profumi mix 2+ profumi mix 2+ dermatite atopica nichel 3+ nichel 2+ FC nichel 3+ nichel 3+ dermatite atopica MV nichel 4+ nichel 3+ dermatite atopica EP balsamo del Perù 3+ balsamo del Perù 3+ dermatite atopica nichel 3+ nichel 3+ CM potassio bicromato 4+ potassio bicrom: 4+ DAC NP profumi mix 4+ profumi mix 4+ DAC IA profumi mix 4+ profumi mix 2+ DAC fotoaggravata MD profumi mix 3+ profumi mix 3+ DAC + fotoDAC muschio ambretta 3+ SD nichel 3+ nichel 3+ DAC + fotoDAC profumi mix 3+ MP nichel 3+ nichel 3+ DAC + fotoDAC profumi mix 2+ profumi mix 2+ muschio ambretta 3+ SP muschio ambretta 3+ negativi fotoDAC GD prometazina 3+ negativi fotoDAC clorpromazina 2+ ST prometazina 3+ negativi fotoDAC RC prometazina 3+ negativi fotoDAC clorpromazina 3+ AD prometazina 4+ negativi fotoDAC clorpromazina 2+ AR prometazina 3+ negativi fotoDAC GV prometazina 3+ negativi fotoDAC clorpromazina 3+ RD prometazina 4+ negativi fotoDAC clorpromazina 3+ GC chetoprofene 3+ negativi fotoDAC GE chetoprofene 3+ negativi fotoDAC GM chetoprofene 3+ negativi fotoDAC VA chetoprofene 4+ negativi fotoDAC SS chetoprofene 4+ negativi fotoDAC Successivamente, in 5 dei pazienti già risultati positivi al fotopatch test, i test sono stati ripetuti con la medesima serie di fotoapteni. La rimozione e l'irradiazione, con la medesima fonte e con il medesimo dosaggio di 10 J/cm2, sono state praticate dopo 24 ore invece che dopo 48 ore dall'applicazione. I risultati sono riportati in tabella 6. Tabella 6. Valutazione comparativa delle reazioni al fotopatch test con tempi di occlusione rispettivamente di 48 e 24 ore PZ POSITIVITÀ (FOTOSTIMOLO DOPO 48h) POSITIVITÀ (FOTOSTIMOLO DOPO 24 h) SP Muschio ambretta 3+ Muschio ambretta 3+ GC Chetoprofene 3+ Chetoprofene 1+ GE Chetoprofene 3+ Chetoprofene 2+ ST Prometazina 3+ Prometazina 2+ AR Prometazina 3+ Prometazina 1+ In nessuno dei soggetti esaminati sono stati riscontrati inconvenienti secondari al fotopatch test. In particolare, non si sono avuti casi di reazione di focolaio o di sensibilizzazione attiva. Non è stata inoltre registrata alcuna reazione da intolleranza a UVA. DISCUSSIONE Numerose sostanze chimiche che assorbono nell'UV e quindi potenzialmente fotosensibilizzanti vengono introdotte continuamente sul mercato. Questa constatazione, insieme con le difficoltà spesso incontrate nella diagnosi clinico-etiologica delle fotoDAC, conferma la sempre crescente importanza del fotopatch test nella pratica clinica. D'altra parte, il fotopatch test, diversamente dal patch test classico, è una metodica non ancora standardizzata ed è pertanto difficile raffrontare le esperienze riportate dai vari gruppi di lavoro. Di qui la necessità di proporre schemi diagnostici che siano di agevole esecuzione anche con semplici strumentazioni e siano inoltre riproducibili ed affidabili. L'apparecchiatura di base per poter praticare correttamente i test è senza dubbio una fonte irradiativa artificiale con un buon range di emissione nell'UVA. Nella nostra esperienza, la serie di 6 lampade fluorescenti da 40 W Philips TL09 ci è sembrata quella che maggiormente soddisfa queste caratteristiche per le sue proprietà fisiche e per i contenuti. In letteratura vengono riportati dosaggi di UVA utilizzati per l'irradiazione del test che variano da 5 a 15 J/cm2 (11). Nella nostra esperienza, il dosaggio di 10 J/cm2 è stato ben tollerato da tutti i pazienti. Ciononostante, è nostra opinione che un semplice fototest con la stessa dose UVA debba sempre precedere l'irradiazione e ciò allo scopo di svelare pazienti particolarmente fotosensibili. Solo in tali soggetti sarà necessario praticare la MED-UVA. Una delle più comuni cause di errore nel dosaggio di radiazione UVA somministrata è rappresentata dall'esporre il dorso del paziente mentre questi è in piedi o seduto su di uno sgabello. In tale posizione, con il passare dei minuti, il tronco del paziente tende ad assumere una posizione inclinata in avanti: la semplice flessione del collo determina l'allontanamento dell'area da irradiare di circa 10 cm dalla fonte irradiativa, con diminuzione della dose di UVA somministrata pari a circa il 40%. Più corretta è quindi la posizione prona del paziente su di un lettino rigido con la fonte irradiativa posta orizzontalmente sul dorso. Per la schermatura delle aree sottoposte a fotopatch test successivamente all'irradiazione vengono spesso utilizzati fogli di alluminio, diversi tipi di cerotti adesivi o schermi di cartone scuro (11). Nella nostra esperienza, le aree cutanee irradiate non sono schermate se non con i semplici indumenti del paziente. Infatti, è stato dimostrato che, anche alle latitudini dell'Italia meridionale e durante i mesi primaverili, la quota di UV che passa attraverso magliette in cotone o di camicie è molto bassa e quindi non in grado di modificare la risposta al fotopatch test (13). Eventualmente, si dovranno utilizzare schemi opachi solo in pazienti con dimostrata fotosensibilità. La maggiore intensità della reazione dopo occlusione di 48 ore rispetto a quella di 24 ore, dimostrata in alcuni dei nostri pazienti (tab. 6), è verosimilmente segno che lo schema diagnostico da noi utilizzato è fonte di maggiori garanzie sia per una presumibile migliore penetrazione del fotoaptene che per una più esatta valutazione comparativa delle reazioni eventualmente presenti nelle 2 diverse aree sottoposte al fotopatch test; è infatti noto che l'occlusione di almeno 48 ore è indispensabile per la corretta esecuzione del patch test classico. Per quanto riguarda la serie di fotoapteni da testare è ovvio che la scelta è forzatamente arbitraria e legata alle condizioni locali. Spesso c’è la tendenza ad allargare quanto più possibile il numero di fotoapteni da testare, includendo anche sostanze non rilevanti e facendo aumentare anche i costi di esecuzione del test. La maggior parte delle difficoltà sorge quando si prendono in considerazione le variazioni temporali della diffusione dei fotoapteni (14). Ad esempio, è ben nota la notevole frequenza delle fotosensibilizzazioni da salicilanilidi contenute nei saponi da toeletta, nei detersivi e nei topici disinfettanti, avutasi negli anni sessanta e nella prima metà degli anni settanta. Successivamente, maggiore importanza è stata assunta dal muschio ambretta contenuto nei profumi e nelle lozioni dopobarba. Pertanto, non esiste una serie né "semplice", né "ideale" di fotoapteni capace di individuare tutti i soggetti fotoallergici, né questa, seppur individuata, può essere utilizzata in diverse realtà geografiche e in tempi diversi: ciò vale ovviamente anche per la serie fotoapteni utilizzata da noi (tab. 1). Nelle nostre intenzioni, essa rappresenta una sorta di screening minimo quando ci si appresta allo studio di un paziente con sospetta fotoDAC; questa serie, che comunque raccoglie sostanze certamente diffuse nella nostra area geografica, deve essere di volta in volta integrata con altri fotoapteni o con materiali forniti dal paziente e che emergono da una attenta anamnesi. Anche la serie di base, comunque, deve essere regolarmente riesaminata e integrata in relazione alla modificata diffusione ambientale di un determinato fotoaptene. Nella nostra esperienza, in una popolazione molto selezionata di individui, il fotopatch test si è dimostrato indagine diagnostica senza dubbio utile, in quanto in grado di svelare la sensibilizzazione da contatto nel 57,1% dei pazienti esaminati. In particolare, nel 38,1% dei casi si trattava di fotoDAC o di DAC o di DAC fotoaggravate o di fotoDAC e DAC concomitanti. Confrontando i nostri dati con quelli di altri Autori, si può evidenziare come essi siano in accordo con quelli riportati da gruppi di studio italiani (15, 16), dell’Europa centrale (17, 18) e nordamericani (19), mentre si discostano sensibilmente dalle esperienze scandinave (2), dove emerge come significativa la frequenza delle fotosensibilizzazioni da filtri solari. Nella nostra esperienza i farmaci topici rappresentano di gran lunga i fotoapteni di più frequente causa di fotoDAC. In particolare, si tratta di antistaminici del gruppo delle fenotiazine (prometazina, clorpromazina) e dell’antinfiammatorio chetoprofene. In tutti i casi di sensibilizzazione alla prometazina era possibile riscontrare l’utilizzo anamnestico di topici che la contenevano. Il dubbio che, almeno in alcuni di tali casi, si potesse trattare di reazioni fototossiche viene ragionevolmente escluso, oltre che per i dati clinico-anamnestici, anche dalle caratteristiche della reazione al fotopatch test e dalla concentrazione del fotoaptene (1%) inferiore a quella riportata da altri Autori (19). Le concomitanti reazioni alla clorpromazina (testata allo 0,1%), presenti in 5/7 casi, erano verosimilmente dovute a fenomeni di reattività crociata con la prometazina. Anche nei 5 casi di sensibilizzazione al chetoprofene (testato alla concentrazione di 2,5% in vaselina), questo era rilevante per la patologia in atto. Si trattava di 5 pazienti che avevano utilizzato topici contenenti il farmaco per affezioni muscolo-scheletriche e si erano successivamente esposti al sole. Il chetoprofene non fa parte integrante della serie fotoapteni e questo perché sono stati riportati numerosi casi di sensibilizzazione attiva in seguito al fotopatch test con molecole derivate dall’acido arilpropionico (20). Per tale motivo è stato testato solo in pazienti nei quali l’anamnesi era fortemente suggestiva per una reazione secondaria all’applicazione del farmaco; questi soggetti, tra l’altro, sono risultati tutti positivi al chetoprofene, mentre i test con gli altri componenti del topico incriminato erano negativi. 3 pazienti hanno reagito al muschio ambretta. Si trattava di due soggetti di sesso maschile e di uno di sesso femminile. In 2 di essi coesisteva positività anche per profumi mix e, in uno di questi, anche per il nichel. Clinicamente i 3 casi si presentavano con manifestazioni eczematose del volto e, in misura inferiore, degli arti superiori. Tutti utilizzavano dopobarba o profumi contenenti il muschio ambretta. In un caso i profumi hanno mostrato una significativa maggiore reazione in sede di foto stimolo, facendo così porre la diagnosi di DAC fotoaggravata. In un secondo caso veniva invece diagnosticata una fotoDAC da profumi; in questa paziente coesisteva anche una DAC da nichel. Nessuna reazione fotoallergica o fotoaggravata è stata evidenziata nei confronti del balsamo del Perù. Viene confermato quindi che, tra le essenze, la miscela di profumi è l’aptene più di frequente causa di fotoDAC (1). Purtroppo, si sono potuti testare i singoli componenti della miscela in uno solo dei pazienti con fotosensibilizzazione da profumi mix che ha evidenziato positività del fotopatch test con eugenolo. Attualmente viene sempre più di frequente segnalata la capacità sensibilizzante e fotosensibilizzante dei filtri solari, in primo luogo dell’acido para-aminobenzoico, ma anche dei benzofenoni, dei cinnamati e del dibenzoilmetano (21, 22). Questo incremento viene correlato al largo utilizzo di tali prodotti, anche in seguito alle campagne sanitarie riguardanti la prevenzione dei danni attinici e del melanoma; nonché alla loro diffusione in cosmetici, soprattutto quelli "antirughe", ed all’impiego di queste molecole come conservanti contro la fotodegradazione in alcuni saponi e cosmetici (14). La nostra esperienza si discosta significativamente da quella di altri Autori, in particolare scandinavi (2), in quanto in nessuno dei pazienti testati si è potuta dimostrare una sensibilizzazione o una fotosensibilizzazione da filtri solari. Nessuno dei pazienti testati ha mostrato fotosensibilizzazione nei confronti dei metalli. Infine è da ricordare che in 14 pazienti, nonostante fossero presenti manifestazioni cliniche del tutto suggestive per fotoDAC, non si è riusciti a svelare l’eventuale fotoaptene responsabile. Si trattava di soggetti non atopici in cui venivano praticati patch test anche con gli apteni della serie standard codificata dal Gruppo Italiano Ricerca Dermatiti da Contatto ed Ambientali (GIRDCA) della Società Italiana di Dermatologia e Venereologia (SIDEV) e, in 5/14, anche con le specifiche serie professionali, con esito negativo. Venivano inoltre escluse, sulla base dei dati clinico-anamnestici e strumentali, altre ipotesi diagnostiche, come altre fotodermatosi con particolare riguardo alle reazioni da farmaci sistemici.